Hintergrund: Behandlingen af metastatisk kastrationsresistent prostatakræft (CRPC) er fortsat afhængig af Androgen Receptor (AR) medieret signalering, og det er derfor af største vigtighed at forstå alle komponenter, der er involveret i testosteronsignalering hos disse mænd. Nylige undersøgelser har identificeret 11-ketotestosteron (11 KT) som en potent androgenreceptor (AR) agonist, der findes hos mennesker. Det er imidlertid ukendt, om 11 KT er til stede i fysiologisk relevante koncentrationer hos CRPC-patienter. I denne undersøgelse undersøgte vi steroidhormonmetabolomerne hos CRPC-patienter ved baseline, under behandling med second-line terapier og efter klinisk progression.
Metode: Plasmaprøver af 29 CRPC-patienter, der påbegyndte behandling med antiandrogener (n = 10) docetaxel + prednison (n = 10) eller cabazitaxel + prednison (n = 14), blev udvalgt. Fem patienter gennemførte to behandlinger. Steroider blev ekstraheret fra plasma ved væske-væskeekstraktionsmetode efterfulgt af multisteroidprofilering med væskekromatografi-tandem-massespektrometri (LC-MS/MS), der var rettet mod 16 steroidhormoner samt prednison, prednisolon og dexamethason. Next-generation sekventering og RNAseq blev udført på tumorbiopsiprøver fra disse patienter, der blev udtaget ved baseline (n = 20).
Resultater: 11 KT var det mest hyppige androgen i CRPC-patienter ved baseline med en mediankoncentration på 0,33 nM (0,03-2,39 nM), som udgjorde 65,5% (43-79,1%) af den samlede androgen (TA)-pulje. Testosteron (0,13 nM; 0,03-0,64 nM) udgjorde 23,8 % (IQR 15,0-32,3 %) af TA-puljen. Behandling med glukokortikoider reducerede cirkulerende 11 KT med 83,6 % (IQR: 38,6-89,3 %) og testosteron med 67,9 % (IQR: 38,3-79,3 %) samt 11-oxygenerede androgenprækursorsteroider med >80 %. Der blev observeret differentieret genekspression mellem tumorbiopsiprøver af patienter med høje (>median) versus lave (<median) TA-koncentrationer. Høje TA-koncentrationer ved baseline var forbundet med længere progressionsfri overlevelse (P < 0,05).
Konklusioner: Denne undersøgelse har identificeret 11-ketotestosteron, en potent AR-agonist, som det vigtigste cirkulerende androgen hos CRPC-patienter, og dets overflod korrelerer med genekspression i tumorvævet. Dermed er androgenmængden i CRPC tidligere blevet undervurderet, og rutinemæssig kvantificering af testosteron alene afspejler muligvis ikke nøjagtigt AT-mængden i patienterne. Undertrykkelse af 11 KT og testosteron blev opnået ved glukokortikoidbehandling, hvilket kan forklare de gavnlige virkninger af glukokortikoidbehandling hos CRPC-patienter.