Dette kapitel besvarer dele af afsnit B(i) i 2017 CICM Primary Syllabus, som forventer, at eksaminanden skal “Forklare konceptet for farmakokinetisk modellering af enkelt- og flerkompartmentmodeller”. Denne forventning har aldrig materialiseret sig i form af et skriftligt eksamensspørgsmål, men i Viva 7 fra den første prøve i 2010 blev de uheldige kandidater bedt om at tegne en koncentrationstidskurve for en bolus af fentanyl, hvilket kunne have ført til en diskussion af kompartmentmodeller.
Kort fortalt:
- Kompartmentmodeller simulerer lægemidlets absorption, fordeling og eliminering.
- De er en bekvem oversimplificering, der bruges til at forudsige koncentrationen af et lægemiddel på et givet tidspunkt i en given kropsvæske eller et givet væv.
- En enkeltkompartmentmodel er den mindst præcise, da den forudsætter en homogen fordeling af lægemidlet i kroppen.
- En model med tre rum er den mest anvendelige for anæstetiske stoffer, da den skelner mellem hurtigt omfordelende væv (muskler) og langsomme væv (fedt)
- Nettoeffekten af at have flere rum er, at der er en indledende hurtig fordelingsfase, efterfulgt af en langsommere elimineringsfase, hvor koncentrationen opretholdes ved omfordeling fra lægemiddellagre i vævene.
- Hver fase har sin egen halveringstid; normalt er den “samlede” halveringstid, der angives i lærebøgerne, halveringstiden for den langsomste af faserne, hvilket har en tendens til at overvurdere den “reelle” halveringstid for et meget fedtopløseligt lægemiddel massivt.
- Tilføjelse af flere kompartmenter forbedrer ikke nødvendigvis modellens forudsigelsesværdi
- Alle modeller har begrænsninger, f.eks. antagelsen om, at clearance kun sker fra det centrale “blod”-kompartment.
Officielt læsestof
“Pharmacokinetics made easy” af Birkett og Australian Prescriber er den officielle lærebog til dette emne, som er opført af kollegiet i den nye læseplan. Tidligere blev der ikke foreslået nogen specifik farmakokinetiktekst, men de få SAQ’er fra tidligere, som tilbød en specifik lærebogshenvisning, syntes at have foretrukket Goodman & Gillman.
Denne lærebog lader imidlertid meget tilbage at ønske med hensyn til dybde, idet den blot er en 129-siders lommeguide. For den tidsfattige eksamenskandidat er denne længde alt for stor, og noget hurtigere vil være påkrævet. For den person, der har brug for en dybtgående forståelse, som ikke har eksamensstress og uendelig tålmodighed, er noget mere detaljeret på sin plads. Kort sagt, den anbefalede tekst er nok nok til at lave sit eget shortform cram-resumé, men den giver måske ikke læseren en dyb følelse af samhørighed med farmakokinetik.
For compartment modelling specifikt vil “Pharmacokinetics made easy” helt sikkert være noget meningsløs. Hvis man søger på “compartment”, kommer man frem til to resultater, hvoraf ingen af dem er særligt informative (det ene er tilfældigvis introduktionskapitlet). Den virkelig dedikerede farmakokinetikfanatiker vil i stedet fordybe sig i den stinkende mose af Peck & Hills “Pharmacology for Anaesthesia and Intensive Care”. Her, på side 63 i 3. udgave, efter tretten sider med hardcore beregninger, når forfatterne endelig frem til et punkt, hvor de mener, at læseren er klar til at diskutere kompartmentmodeller. Hvis dette niveau af matematisk overgreb ikke er tilstrækkeligt for læseren, kan de få deres fix i Compartment models af Blomhøj et al (2014), som er en anstændig fyrre sider eller deromkring. Endelig, hvis man stadig ikke er tilfreds med dette detaljeringsniveau, kan jeg kun anbefale Modeling in Biopharmaceutics, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics af Machera og Iliadis, som er bind 30 i samlingen Interdisciplinary Applied Mathematics.
Compartments in pharmacokinetics
Der findes ikke noget, der hedder et rum i virkeligheden. Man kan ikke forvente at åbne maven og finde fedtkammeret der, som er fyldt med lipofile lægemidler. Kompartmenter er i stedet praktiske matematiske konstruktioner, som hjælper os med at modellere lægemiddelfordelingen.
En praktisk definition af “kompartment” til eksamensformål kunne være:
“Et farmakokinetisk kompartment er et matematisk begreb, som beskriver et rum i kroppen, som et lægemiddel synes at indtage. Det behøver ikke at svare til et specifikt anatomisk rum eller fysiologisk volumen.”
På denne måde er en kompartmentmodel en praktisk matematisk konstruktion, som giver os mulighed for intuitivt at overveje et stofs adfærd, når det infunderes til en patient. Selve modellen synes faktisk at være opstået af behovet for at måle rummene, som det er tilfældet i denne artikel af Aldo Rescigno (1960), der omhandler udviklingen af en “funktion, der gør det muligt at beregne skæbnen af det mærkede materiale i et rum enten ud fra skæbnen i et andet rum eller ud fra tilførslen af det mærkede materiale i systemet”.
Den enkelte rumsmodel
Holder, en spand.
Denne spand er din patient. I denne spand er der blevet tilsat et lægemiddel. Lægemidlet spredes øjeblikkeligt og fuldstændigt til hvert hjørne af spanden og er derefter homogent fordelt i hele volumenet.
Det elimineres derefter fra dette volumen med en konstant koncentrationsafhængig hastighed (dvs. for hver vilkårlig tidsenhed fjernes 50 % af lægemidlet fra rumfanget).
Det er klart, at dette ikke er det, der sker i den kliniske virkelighed, men som model er dette et værdifuldt tankeeksperiment. Det illustrerer nogle vigtige begreber. Volumen på tidspunktet nul er fordelingsvolumen (Vd) – for dette lægemiddel er dette volumen 1 g/L. Eliminationshastigheden beskrives ved eliminationshastighedskonstanten k. I dette tilfælde er k=0,5 (dvs. 50 % af lægemidlet elimineres fra rummet pr. tidsenhed). Klassisk er den tidsenhed, der anvendes til k, et minut. Stoffets clearance (Cl) fra dette enkeltkompartment beskrives derfor ved ligningen (k ×Vd).
Der findes hele lægemiddelklasser, for hvilke farmakokinetikken forudsiges godt ved hjælp af en enkeltkompartmentmodel. F.eks. har meget hydrofile lægemidler, som er begrænset til kropsvand, normalt en enkeltkammerfarmakokinetik. Aminoglykosider er et glimrende eksempel. De har næsten ingen vævsindtrængning og er i det væsentlige begrænset til det ekstracellulære (faktisk intravaskulære) væskevolumen.
På den anden side kan stort set ingen af de anæstesimidler, som du vil bruge, beskrives nøjagtigt ved hjælp af denne model. Lad os nu komplicere tingene ved at tilføje endnu et rum.
Den tokammermodel
Det er igen den samme dosis af lægemiddel, der indgives i det samme rum. Lad os kalde det det “centrale” rum. Der er nu også et “perifert” rum i systemet. Selv om stoffet stadig fordeles øjeblikkeligt og homogent i hele det centrale rum, diffunderer det nu også gradvist ind i (og ud af) det perifere rum.
Lad os antage, at hvert kompartment har et volumen på 1 liter. Lad diffusionshastigheden igen være noget i retning af 0,1 (dvs. at 10 % af stoffet fra det centrale rum vil være diffunderet ind i det perifere rum i løbet af en tidsenhed). Hvis der ikke finder nogen eliminering sted, vil der være ligevægt mellem rummene. Hvis vi tager en prøve af det centrale rum, vil koncentrationen af lægemidlet blive målt til 0,5 g/L.
Dette er alt sammen i fravær af eliminering. Hvis lægemidlet blev clearet fra det centrale kompartment med en koncentrationsafhængig hastighed, indføres mere kompleksitet i modellen. Lad os nu antage, at diffusionshastigheden mellem kompartmenterne er hurtigere end elimineringshastigheden. Koncentrationsgrafen vil nu have to forskellige faser: hurtig indledende distribution og langsom sen eliminering.
Dette fører os til den velkendte graf med det bi-ekponentielle fald med to forskellige faser i ændringen af lægemiddelkoncentrationen:
- Distributionsfasen er det indledende hurtige fald i lægemiddelkoncentrationen i serum
- Eliminationsfasen er det langsomme fald i lægemiddelkoncentrationen, der understøttes af omfordeling af lægemiddel fra vævslagre.
Man kan se, hvordan denne modellering giver mulighed for stadig større kompleksitet. I betragtning af at hver eneste lille væskelækage i den menneskelige krop kan betragtes som sit eget individuelle rum, kan man blive helt vanvittig i forsøget på at modellere farmakokinetikken nøjagtigt. For at bevare fornuften er man nødt til at forenkle dette til noget, der er let forståeligt for den menneskelige hjerne. I praksis er der f.eks. inden for anæstesiologi normalt kun behov for at tage hensyn til tre rum: blod, magert væv og fedt.
Den trekompartmentsmodel
Tænk på et meget fedtopløseligt lægemiddel. Når det gives som en bolus, fordeles det hurtigt i alle væv, herunder magert muskelvæv og fedt. Magert muskelvæv indeholder imidlertid kun lidt fedt og er derfor et dårligt lagringsreservoir for lægemidlet. Lægemidlet elimineres fra dette kompartment med omtrent samme hastighed som fra blodet. Fedtkammeret optager imidlertid en stor mængde af stoffet. Efter et stykke tid er en stor del af stoffet blevet fjernet fra det cirkulerende blod og det magre væv; på dette tidspunkt begynder fedtkammeret at fungere som en kilde til stoffet og supplerer serumniveauerne, efterhånden som udskillelsen finder sted.
Dette er altså den grafiske model med tre rum. I dette scenario er der tre forskellige faser: distribution, elimination og langsom vævsfrigivelse.
Distributionsfasen slutter med, at koncentrationerne når deres højdepunkter i de perifere kompartmenter.
At kalde den næste fase for “eliminationsfasen” er sandsynligvis ukorrekt, men det er en periode, hvor den vigtigste effekt på lægemiddelkoncentrationen faktisk er elimination. Denne fase slutter, når koncentrationen i det langsomme kompartment bliver højere end vævskoncentrationen, og den samlede clearance bremses af den gradvise omfordeling af lægemidlet til blodkompartmentet.
Den sidste fase kaldes den “terminale” fase, som også nogle gange til forveksling kaldes eliminationsfasen. I virkeligheden er eliminationen i denne fase ret langsom, fordi koncentrationen af lægemidlet i det centrale kompartment er minimal. Den vigtigste definerende faktor, der påvirker lægemiddelkoncentrationen i denne fase, er omfordelingen af det lagrede lægemiddel ud af det langsomme kompartment.
Denne slags komplekse graf kaldes en polyexponentiel kurve, da kurven har flere eksponenter.
En polyexponentiel funktion kan matematisk beskrives som summen af alle dens eksponenter:
C(t) = Ae-αt + Be-βt + Ce-γt
hvor
- t er tiden siden bolus
- C(t) er lægemiddelkoncentrationen
- A, B og C er koefficienter, der beskriver de eksponentielle funktioner for hver fase
- α, β og γ er eksponenter, der beskriver kurvens form for hver fase
Den trefasede kurve har betydning for forudsigelse og beskrivelse af lægemidlers halveringstider.
Hver af de tre faser har sin egen tydelige gradient, som beskriver lægemidlets “halveringstid” i den pågældende fase af distributionen. Det er klart, at tidligt efter bolussen vil halveringstiden være meget kort. Men lægemidlets samlede (“terminale”) halveringstid kan være meget lang (dvs. den distributionsfase, som kulminerer med, at hele lægemidlet i sidste ende fjernes af clearance-mekanismer).
Hvilken halveringstid er vigtigst? Normalt angiver medicinske lærebøger naivt den længste halveringstid, som normalt er den terminale halveringstid, og som ofte massivt overvurderer varigheden af et lægemiddels virkning i kroppen. Ved en terminal halveringstid efter en bolus af thiopenton f.eks. er der næppe noget lægemiddel i blodet og slet ikke meget restvirkning af lægemidlet.
Extension ad absurdum
Det er muligt at lade sig forføre af den matematiske og fysiologiske elegance ved multiple compartment modellering og at skabe stadig mere og mere komplekse modeller. Her er en fra Gerlowski og Jain (1983)
Det ser ganske vist pænt autoritativt ud. Når man ser på denne model, kan man svulme af selvtillid og tro, at den vil forudsige dit lægemiddels adfærd med en høj grad af nøjagtighed. Desværre er dette en illusion. Overvej:
- Du skal præcist forudsige diffusionshastigheden til alle disse organer
- Du skal forudsige disse organers og vævs affinitet for lægemidlet
- Du skal enten antage en stabil blodgennemstrømning til dem eller modellere ændringer i blodgennemstrømningen for nøjagtigt at afspejle, hvad der sker i organismen
- Du skal tage højde for, hvad der kan ske under fysiologisk stress, som f.eks. ved kritisk sygdom, hvilket påvirker alle ovennævnte variabler
- For at teste din model skal du enten indsamle menneskelige vævsprøver (held og lykke med at overbevise dine raske frivillige) eller du skal eksperimentere på dyr (i hvilket tilfælde held og lykke med at skalere dine resultater til menneskelige proportioner)
Så på hvert trin af vejen fører modellens øgede kompleksitet til øget unøjagtighed med – vil nogle måske hævde – minimal fordel i form af yderligere information eller forudsigelsesnøjagtighed. Med hensyn til modellens nytteværdi pr. dollar, der er brugt, når det drejer sig om komplekse farmakokinetiske modeller, når afkastet af din investering hurtigt når et plateau, og et apoteksfirma vil helt sikkert ikke betale for noget som det Gerlowski/Jain-monstrum, der er vist ovenfor. Bortset fra disse grove, købmandsagtige overvejelser dikterer princippet om bevarelse af indsatsen, at du bør bruge den enkleste model, som stadig er rimelig god til at forudsige dit lægemiddels adfærd.
Repræsentationer af modellerne med flere rum
Diagrammet nedenfor er lånt fra Gupta og Eger, 2008. Dette er et eksempel på en “hydraulisk” model for distribution af anæstesimidler. Som sådan er det et smukt eksempel. Patienten er repræsenteret som en række indbyrdes forbundne spande, hvilket hjælper til visuelt at værdsætte den relative kapacitet i hvert enkelt rum. Så vidt jeg kan se, stammer dette diagram (der er anvendt i en artikel fra 2008) fra Eggers kapitel i Papper og Kitz’ lærebog fra 1963. Edmond Eger må have været medforfatter til den anden artikel sammen med Gupta 45 år senere i sin umådeligt lange karriere (manden har tilsyneladende over 500 publikationer). Selve diagrammet er så godt, at det tigger om at blive gengivet i sin oprindelige form. Der er endda en lille blæksprutte, der lurer i bedøvelsesreservoiret.
Dette er et glimrende eksempel på, hvordan man effektivt repræsenterer visuelle oplysninger, og det bør bruges som forbillede for grafisk design inden for medicin. Den tidsfattige eksamensaspirant vil dog have brug for noget enklere.
Eksaminanden har to specifikke behov for en fagfordelingsmodel:
- Den skal indeholde alle de vigtige oplysninger, dvs. alt det, som eksaminatorerne vil have brug for at se fra en demonstration
- Den skal kunne tegnes hurtigt, fordi det kan blive nødvendigt at gengive den i en viva
- Den skal være enkel, så folk med nul talent pålideligt kan gengive den i en stresset situation
De følgende fremstillinger er derfor i almindelig brug hos den forarmede eksamenssøgende offentlighed:
Denne grove fremstilling har også den fordel, at den er et historisk klassisk emblem for farmakokinetik. Da den er nem at tegne i hånden, var den også nem at tegne på tavlen i tiden før online selvstyrede læringsressourcer og FOAM. Som sådan vil disse billeder hos den ældre eksaminator fremkalde varme minder om støvede auditorier og lugten af kridtstøv. Kort sagt bør dette betragtes som den mest effektive måde at beskrive multikompartmentmodellen for lægemiddeldistribution på i den formelle eksamenssituation.
I denne model identificeres volumenerne forudsigeligt som V (V1 til V3 for trekammermodellen). Hvis man føler sig særlig generøs, kan man også inddrage effektstedet, som er et lillebitte rum, men som bidrager med noget (det er trods alt lægemidlets mål), og som konventionelt repræsenteres som Ve. Kinetikken for distribution fra et rum til et andet beskrives normalt som Kxy, hvor x er det rum, hvorfra lægemidlet distribueres, og y er det rum, hvortil lægemidlet sendes. På denne måde vil distributionen af en bolus fra det centrale rum V1 til det perifere rum V2 blive betegnet som K12.
Fentanylbolus som et eksempel på modellering af flere kompartmenter
Viva 7 fra den første opgave i 2010 bad kandidaterne om at “tegne koncentrationstidskurven for en intravenøs bolus af fentanyl”. Selv om de magiske ord “compartment” og “model” aldrig blev brugt af eksaminatorerne, var dette en glimrende lejlighed for denne forfatter til at nævne fentanyl som et eksempel på et lægemiddel, der kræver kompleks farmakokinetisk modellering.
Her er en glimrende graf fra en rotteundersøgelse fra 1981 af Hug og Murphy.
Hanrotter (ca. 50 af dem) fik en dosis på 50μg/kg fentanyl gennem halevenen, hvorefter seks ad gangen blev ofret ved hvert tidsinterval. I løbet af denne korte tidsramme viser plasmakoncentrationen et klassisk tofaset fordelingsmønster med en meget kort distributionshalveringstid (α = 7,9 min) og en meget længere eliminationshalveringstid (β = 44,5 min). Vævskoncentrationerne viser tydeligt en tidlig og hurtig fordeling i fedt, efterfulgt af en langsommere omfordeling og eliminering, som sker med omtrent samme hastighed i alle rum.
Afslutningsvis vil dette sidste billede fra Hug og Murphy være den ideelle hurtige graf til at gengive på viva, da den også inddrager den utroligt langsomme terminale γ-halveringstid for fentanyl, som skyldes omfordelingen ud af fedtkammeret, og som kan tage timer.
Man kan meget let fremdrage denne graf til illustration af trekammermodellen, da der er en klar trefaset fordelingsproces. Under ideelle omstændigheder bør man ikke tage længere tid end 5 minutter med deres forklaring.
Begrænsninger ved kompartmentmodellering
Den repræsentation af lægemidlers fordeling ved hjælp af matematisk kompartmentmodellering har forskellige begrænsninger, som dels er pragmatiske og dels konsekvenser af forskellige antagelser, vi gør om farmakokinetik.
For eksempel er nogle af de almindelige antagelser og fejlslutninger følgende:
1) At det centrale kompartment er det eneste kompartment, hvorfra lægemidlet elimineres. Det er naturligvis ikke tilfældet, som f.eks. i tilfældet med cisatracurium, hvor lægemidlet nedbrydes spontant, uanset hvor det befinder sig i kroppen, dvs. at eliminationen finder sted i adskillige kompartmenter samtidig.
2) At multikompartmentmodellen er mere præcis, jo flere kompartmenter den har. Det er den naturligvis ikke, og ofte passer de plasmakoncentrationsdata, der er afledt af en tokompartmentsmodel, mindst lige så godt til de empiriske data som multikompartmentsforudsigelsen. F.eks. fandt Levy et al (1969), at plasmakoncentrationen af LSD blev forudsagt meget godt ved kun at anvende to kompartmenter, og at det “i de fleste tilfælde var praktisk talt umuligt at skelne mellem et tokompartment og et mere komplekst farmakokinetisk system alene på grundlag af plasmakoncentrationer”. Til orientering gav forfatterne 2μg/kg LSD til fem frivillige og målte derefter deres evne til at løse matematiske opgaver.
3) Den matematiske model kan omfatte forskellige rum (f.eks. hjernen), men det kan være meget uhensigtsmæssigt at verificere koncentrationen af lægemiddel i det pågældende rum ved at udtage prøver fra det (f.eks. ved hjernebiopsi). Vi ender med at stole på prøver fra mere lettilgængelige kompartmenter (f.eks. blodplasma), men som nævnt ovenfor er multikompartmentmodellerne og to- og trekompartmentmodellerne stort set ikke til at skelne fra hinanden, når man kun tager prøver fra plasma, hvilket gør modellering af specifikke organer meget upålidelig.