DISCUSSION
Det fænotypiske udtryk for KOL er under både genetisk og miljømæssig indflydelse. Som en kompleks menneskelig sygdom er KOL heterogen i præsentationen, med varierende sværhedsgrad og anatomisk fordeling. Hidtil er den eneste kendte genetiske risikofaktor for KOL den alvorlige α1-antitrypsinmangel, og der foregår stadig forskning i et forsøg på at lokalisere de andre genetiske påvirkninger af denne komplekse sygdom. Ud fra et miljømæssigt perspektiv er udsættelse for cigaretrøg en etableret risikofaktor. Der blev udvalgt forsøgspersoner med alvorlig tidligt indsættende KOL i et forsøg på at definere andre genetiske faktorer, der er relevante for arveligheden og udtrykket af KOL. Denne kohorte af personer med alvorlig tidligt indsættende KOL har sygdom, der ikke står i forhold til alder og rygehistorie, hvilket tyder på tilstedeværelsen af en underliggende modtagelighed, der er under genetisk indflydelse og underlagt ændring af fænotypisk udtryk som følge af interaktioner mellem gen og miljø.
Familiel aggregering er tidligere blevet rapporteret for KOL og for spirometriske målinger af lungefunktion. De fleste af de tidligere undersøgelser har fokuseret på FEV1 og FEV1/FVC. Den aktuelle undersøgelse af førstegradsslægtninge til KOL-probander med tidligt indsættende KOL giver yderligere indsigt i den familiære aggregering af spirometriske fænotyper. En tidligere analyse af spirometriske fænotyper i de første 44 stamtavler i denne kohorte med tidligt indsættende KOL viste, at nuværende og tidligere rygende førstegradsslægtninge havde nedsat FEV1 og FEV1/FVC sammenlignet med kontrolpersoner af samme alder og rygehistorie.8 Der blev ikke set nogen øget risiko for nedsættelse af FEV1 eller FEV1/FVC hos ikke-rygende førstegradsslægtninge. Identifikation af fænotypiske karakteristika, der differentierer ikke-rygere, er vigtig, da dette kan pege på intermediære fænotyper af KOL, der er under stærk genetisk kontrol, samt potentielt indikerer en modtagelighed for at udvikle klinisk signifikant sygdom i forbindelse med en passende miljøeksponering.
Denne aktuelle analyse i Boston Early-Onset COPD Study udvider den tidligere analyse til de flowrelaterede mål FEF25-75 og FEF25-75/FVC og identificerer disse flowparametre som potentielle indikatorer for genetisk modtagelighed for at udvikle KOL. Cohen et al.17 har antydet familiær aggregering af fænotyper relateret til abnormiteter i forceret ekspiration, idet de fandt forskelle i Vmax for ikke-rygere i hele deres liv sammen med fald i Vmax, V50 og V25 flowrelaterede mål blandt første grads slægtninge, der røg.17 Vores resultater tyder potentielt på en arvelig abnormitet i luftvejsudviklingen, som kan prædisponere for sygdomsmodtagelighed senere i livet. Da disse nedsættelser er tydelige hos ikke-rygere og er af større omfang hos førstegradsslægtninge, der ryger, tyder vores resultater både på en grundlæggende genetisk prædisponering for lavere FEF25-75 og FEF25-75/FVC og på en potentiel gene × rygning-interaktion, der forstærker nedsættelserne i FEF25-75 og FEF25-75/FVC. Disse resultater forblev robuste efter udelukkelse af personer med lav FEV1, hvilket tyder på, at observationerne hos rygere og ikke-rygere ikke er drevet af personer, der allerede har en lav lungefunktion. Der var ingen ændring i resultaterne af lavere spirometriske mål blandt de rygende førstegradsslægtninge sammenlignet med kontrolpersoner, uanset hvordan rygning blev betragtet som en kovariat (nuværende rygning, nogensinde røget, rygepakke år røget). Dette tyder på, at differentielle inflammatoriske virkninger af nuværende rygning på tidspunktet for spirometri ikke er forklaringen på vores resultater. Denne undersøgelse kvantificerede ikke omfanget af første grads slægtninges eksponering for røg i barndommen; vurdering af røgeksponering i barndommen er underlagt potentiel bias i forbindelse med tilbagekaldelse. Tilføjelse af tobaksrøgeksponering i barndommen som en ja/nej-variabel til vores multivariate modeller ændrede ikke resultaterne blandt rygere eller ikke-rygere.
Vores analyse har flere vigtige begrænsninger. Boston Early-Onset COPD Study-kohorten er overvejende hvid, så generaliserbarheden af disse resultater til personer og familier af andre racer kan være begrænset. Rekrutteringsgraden blandt kontrollerne var lav; kun 20 kontrolprobander og 83 kontroller i alt blev rekrutteret fra breve sendt ud til personer, der tidligere havde deltaget i befolkningsbaserede undersøgelser fra vores laboratorium.8 Størrelsen af kontrolgruppen er en vigtig overvejelse, når vi fortolker vores resultater, og en større kontrolgruppe ville styrke fortolkningsmulighederne og generaliserbarheden af vores resultater. På trods af den potentielt øgede målerelaterede variabilitet i FEF25-75 og FEF25-75/FVC tyder det faktum, at der var nogen forskel mellem ikke-rygerne, på, at disse fænotyper er vigtige at tage hensyn til i genetiske epidemiologiske undersøgelser, selv om den absolutte størrelse af vores resultater kan være påvirket af den lille størrelse af vores kontrolgruppe. De følsomhedsanalyser, der blev udført ved at fjerne de yngre individer, tyder på, at vores resultater ikke er drevet af et lille antal yngre individer i KOL-stamtavlerne med tidligt indsættende KOL. FEF25-75 er et mere variabelt mål end FEV1, men den samme teknik og det samme spirometriske udstyr blev anvendt til at måle denne parameter hos alle forsøgspersoner, hvilket kan bidrage til øget nøjagtighed af målingerne af disse fænotyper. Endelig har vi ikke longitudinelle opfølgningsdata til vurdering af udviklingen af KOL hos førstegradsslægtninge, og vi har heller ikke radiografiske korrelater til vurdering af tilstedeværelsen af emfysem hos førstegradsslægtninge eller kontroller. Longitudinal undersøgelse og bekræftelse af disse resultater i en uafhængig kohorte er et mål for fremtidige undersøgelser.
Afvigelser i FEF25-75 er blevet betragtet som bevis for sygdom i små luftveje,18 selv om andre undersøgere har foreslået, at dette mål ikke giver oplysninger ud over FEV1/FVC til karakterisering af sygdom i små luftveje.19-Alternativt kan nedsættelser i FEF25-75/FVC repræsentere variationer i lungernes elastiske tilbageslag eller andre erhvervede/arvede abnormiteter i luftvejsfunktionen, variabilitet i genetisk programmerede reaktioner på oxidativ og proteolytisk stress i lungerne eller kan være resultatet af dysanapsis mellem luftvejene og lungeparenkymet. FEF25-75/FVC er blevet anvendt som et mål for dysanaptisk lungevækst, dvs. den fysiologisk normale, men ikke isotrope lungevækst, der finder sted mellem luftvejene og lungeparenkymet. Tager og kolleger har vist, at FEF25-75/FVC er stærkt korreleret med Meads tidligere målinger af dysanapsis (som målt ved forholdet mellem maksimal flow ved 50 % vitalkapacitet × statisk rekyltryk i lungen ved 50 % vitalkapacitet).22,23 Dysanaptisk lungevækst kan prædisponere for udvikling af obstruktiv lungesygdom24,25 og kan også forudsige hyperresponsivitet i luftvejene.26 Chen og kolleger27 har for nylig undersøgt, om dysanaptisk lungevækst har en genetisk komponent.27 De undersøgte Vmax50/FVC ved hjælp af segregationsanalyse og foreslog, at dysanaptisk vækst af lungernes luftveje til parenkym er under vigtig genkontrol.
Og selv om vi på nuværende tidspunkt ikke har longitudinelle opfølgningsdata om førstegradsslægtninge til KOL-probander med tidligt indsættende KOL til vurdering af udviklingen af lungesygdom, er det vores hypotese, at førstegradsslægtninge til personer med alvorlig tidlig indsættende sygdom, som udviser reducerede niveauer af spirometriske flowparametre, har øget modtagelighed for at udvikle luftvejsobstruktion senere i livet. Nedsættelsen af FEF25-75 og FEF25-75/FVC hos ikke-rygende slægtninge i første grad tyder på en fænotypisk forskel i forhold til befolkningsbaserede kontroller. Dette resultat kan være relateret til en grundlæggende modtagelighed for udvikling af lungesygdom i familier med probander med tidligt indsættende KOL med en øget risiko for udvikling af luftvejsobstruktion i forbindelse med interaktioner mellem gen × miljø (rygning). Det er vigtigt at bemærke, at vi har vist signifikante arvelighedsestimater for FEF25-75 og FEF25-75/FVC svarende til dem for FEV1 og FEV1/FVC. Disse resultater tyder på vigtigheden af at medtage disse yderligere spirometriske mål som intermediære fænotyper i undersøgelser af den genetiske epidemiologi af KOL.
Sammenfattende viste undersøgelsen af de spirometriske karakteristika hos førstegradsslægtninge til probander med svær tidligt indsættende KOL, der ikke er relateret til svær α1-antitrypsinmangel, reduktioner i FEF25-75 og FEF25-75/FVC hos rygende og ikke-rygende førstegradsslægtninge med arvelighedsestimater, der er sammenlignelige med FEV1 og FEV1/FVC. Disse resultater tyder på, at genetiske faktorer kan være relevante for bestemmelsen af FEF25-75 og FEF25-75/FVC. Da der ikke er påvist forskelle mellem ikke-rygere i vores kohorte for FEV1 og FEV1/FVC, tyder dette på, at FEF25-75 og FEF25-75/FVC kan repræsentere genetiske virkninger, der manifesterer sig tidligt i livet og identificerer en sygdomsfølsomhedskarakteristik, som er meget arvelig. FEF25-75 og FEF25-75/FVC er vigtige intermediære fænotyper, der skal tages i betragtning i genetiske linkage- og associationsundersøgelser af KOL.