4.1. Hypofosfatemiske sygdomme
Rickets og osteomalaci er karakteriseret ved nedsat mineralisering af knoglematrix. Rickets udvikler sig hos børn før lukning af vækstpladen. Væksthæmning og knogledeformitet er de fremherskende træk ved rakitis, mens alvorlig muskelsvaghed og knoglesmerter er almindelige symptomer på osteomalaci hos voksne. Der er mange årsager til rakitis og osteomalaci, f.eks. D-vitaminmangel, unormal metabolisme af D-vitamin og dysfunktion i nyretubuli (tabel 1). Kronisk hypofosfatæmi er til stede i næsten alle tilfælde af rakitis og osteomalaci med undtagelse af hypofosfatæmi forårsaget af mutationer i TNALP-genet, der koder for vævs uspecifik alkalisk fosfatase . Det har været kendt, at der findes flere former for hypofosfatæmisk rickets/osteomalaci med meget ensartede kliniske træk . Disse omfatter autosomal dominant og recessiv hypofosfatæmisk rickets/osteomalaci (ADHR, ARHR), X-bundet hypofosfatæmisk rickets/osteomalaci (XLH), hypofosfatæmisk rickets/osteomalaci i forbindelse med McCune-Albright-syndromet (MAS)/fiberdysplasi (FD) og tumorinduceret rickets/osteomalaci (TIO). Disse sygdomme er karakteriseret ved nedsat fosfatreabsorption i de proximale tubuli. Desuden medfører hypofosfatæmi normalt en øget produktion af 1,25(OH)2D i de proximale tubuli og øger serum 1,25(OH)2D-niveauet. Serum 1,25(OH)2D-niveauet i disse FGF23-relaterede hypofosfatæmiske rickets/osteomalaci forbliver imidlertid lavt til lavt normalt niveau. Derfor blev det formodet, at ikke kun nedsat proximal tubulær fosfatreabsorption, men også unormal metabolisme af D-vitamin ligger til grund for disse hypofosfatæmiske sygdomme. Som det let kan forventes af FGF23’s virkninger, er det blevet vist, at FGF23 er tæt forbundet med disse hypofosfatemiske sygdomme. Ud over disse sygdomme er det for nylig blevet rapporteret, at infusion af saccharateret jernoxid (jernpolymaltose) også kan føre til renal fosfatspild medieret af øget FGF 23 .
4.2. ADHR
ADHR er en sjælden familiær hypofosfatæmisk rickets/osteomalaci, som ikke reagerer på fysiologisk dosis af naturligt D-vitamin. FGF23 blev identificeret som et ansvarligt gen for ADHR ved positionsklonering i 2000 . Tre heterozygote missense-mutationer omkring FGF23-proteinets forarbejdningssted er blevet identificeret i ADHR-familier. Disse mutationer erstatter 176Arg eller 179Arg i FGF23-proteinet med andre aminosyrer, der ødelægger R-X-X-X-R-motivet. Det er derfor blevet formodet, at FGF23-proteinets spaltning mellem 179Arg og 180Ser forhindres af disse mutationer, hvilket medfører et øget FGF23-niveau i fuld længde. De cirkulatoriske FGF23-niveauer hos 42 ADHR-patienter var imidlertid ikke signifikant forskellige fra kontrolniveauerne . På den anden side svinger FGF23-niveauerne hos ADHR-patienter med tiden og er høje, når de udviser hypofosfatæmi. Disse resultater tyder på, at FGF23-niveauerne ikke altid er høje hos patienter med ADHR, hvilket indikerer, at resistens over for behandling af FGF23-protein ikke alene forklarer den øgede aktivitet af FGF23 hos disse patienter. Vi har tidligere vist, at FGF23-niveauerne er lave hos hypofosfatemiske patienter forårsaget af andre ætiologier end FGF23-overskud, såsom Fanconis syndrom og D-vitaminmangel . Derfor tyder høje FGF23-niveauer i forbindelse med hypofosfatæmi hos patienter med ADHR snarere på, at de regulerende mekanismer for FGF23-produktion på en eller anden måde er forstyrret hos disse patienter. Der er behov for yderligere undersøgelser for at klarlægge patogenesen for hypofosfatæmi hos ADHR-patienter.
4.3. ARHR
ARHR er også en sjælden familiær hypofosfatæmisk rickets/osteomalaci, som viser resistens over for naturligt D-vitamin ligesom ADHR. Næsten alle tilfælde observeres i familier med consanguinerede ægteskaber. Dentin matrix protein (DMP)1 blev identificeret som et ansvarligt gen for ARHR ved positionsklonering i 2006, og flere homozygote mutationer i DMP1-genet blev identificeret hos patienter med ARHR . DMP1 er et matrixprotein, der findes i osteocytter og odontoblaster og tilhører en familie af små integrinbindende ligand, N-linked glycoproteiner (SIBLING) sammen med matrixproteiner i forkalkede væv såsom dentin sialophosphoprotein (DSPP), integrinbindende sialoprotein (IBSP), matrix ekstracellulært phosphoglycoprotein (MEPE) og osteopontin. Det er rapporteret, at homozygote DMP1 knock-out mus viser træk af hypofosfatæmisk rakitis, og serum FGF23-niveauerne af DMP1 knock-out mus og ARHR-patienter er høje . Desuden blev FGF23 vist at være rigeligt udtrykt i osteocytter af DMP1-null-mus. Derfor synes overskydende produktion af FGF23 i osteocytter at forårsage ARHR. Det er dog fortsat uklart, hvordan mutationer i DMP1-genet forårsager øget produktion af FGF23.
4.4. XLH
XLH anses for at være den hyppigste årsag til D-vitaminresistente hypofosfatæmiske rickets/osteomalaci. Hyppigheden af XLH angives at være ca. 1 ud af 20 000 fødsler . Det ansvarlige gen for XLH blev identificeret i 1995 og navngivet fosfatregulerende gen med homologier til endopeptidaser på X-kromosomet (PHEX) . Udtrykket af PHEX findes i osteocytter, osteoblaster og odontoblaster . Selv om PHEX-proteinet viser homologi med endopeptidaser med en enkelt membranoverskridende region, er det ikke klart, om PHEX fysiologisk set fungerer som en endopeptidase. Hyp-musen, som har en deletion i 
-delen af Phex-genet, er kendt som en model for XLH. Flere resultater tyder på, at hypofosfatæmi hos Hyp- og XLH-patienter er forårsaget af en eller anden humoral faktor. For eksempel ændrede crosstransplantationen af nyrer i wild-type og Hyp-mus ikke deres fænotyper . Desuden korrigerede nyretransplantation fra en sund donor til en patient med XLH ikke det renale fosfatspild . Det er blevet vist, at serum FGF23-niveauerne hos de fleste XLH-patienter ligger over referenceområdet . Serum FGF23-niveauerne hos Hyp-mus er også forhøjede, og overskydende produktion af FGF23 findes især i knogler hos Hyp-mus. Disse resultater tyder på, at overekspression af FGF23 i knogler er ansvarlig for hypofosfatæmiske rickets/osteomalaci hos patienter med XLH og Hyp-mus. Igen mangler det at blive afklaret, hvordan PHEX-protein regulerer syntesen af FGF23 i knogle.
4.5. MAS/FD
FD er en knoglelæsion, hvor marvhulen er erstattet af fibrøst, osseøst og chondralvæv. FD forekommer enten som monostotisk (70-80 %) eller som polyostotisk (20-30 %) form. MAS er et syndrom bestående af polyostotisk fibrøs dysplasi, hyperpigmentering af huden (café-au-lait-pletter) og endokrin dysfunktion, der ofte ses hos kvinder i form af tidlig pubertet. MAS skyldes somatisk mosaikisme af celler, der bærer aktiverende mutationer i guaninnukleotidbindende protein, alfa stimulerende 1 (GNAS1)-genet. Disse mutationer er også observeret i FD-væv uden MAS. Ca. 50 % af MAS/FD-patienterne udviser hypofosfatæmiske rickets/osteomalaci. Det blev rapporteret, at FGF23-produktion findes i knogler, herunder i regioner med FD, og at cirkulatoriske FGF23-niveauer er forhøjede hos MAS/FD-patienter, der viser hypofosfatemiske rickets/osteomalaci . Det er imidlertid ikke påvist, at et forhøjet niveau af cyklisk AMP rent faktisk øger FGF23-produktionen, og mekanismen for overproduktion af FGF23 mangler stadig at blive afklaret.
4.6. TIO
TIO er et paraneoplastisk syndrom, der normalt er forbundet med mesenkymale langsomtvoksende tumorer. De fleste tumorer, der er ansvarlige for TIO, er nu patologisk klassificeret som phosphaturiske mesenkymale tumorer, blandet bindevævsvariant (PMTMCT). FGF23 blev identificeret som en humoral årsagsskabende faktor for TIO, som er ret sjælden i barndommen . Det blev påvist, at FGF23 udtrykkes rigeligt i tumorer, der forårsager TIO . De cirkulatoriske FGF23-niveauer er forhøjede hos stort set alle patienter med TIO . Den kirurgiske fjernelse af de ansvarlige tumorer resulterer i en normalisering af FGF23-niveauerne og helbreder denne sygdom.