Administration og dosering.
Flucytosin administreres normalt gennem munden med 100 mg/kg/dag i fire opdelte doser. Patienter med et serumkreatininniveau på 1,7 mg/dL eller derover kræver normalt en dosisreduktion. Som en tilnærmelse bør den samlede daglige dosis reduceres til 75 mg/kg med en kreatininclearance på 26 til 50 mL/min og til 37 mg/kg, når kreatininclearancen er 13 til 25 mL/min.59 Ideelt set bør blodspejlet måles hos azotemiske patienter 2 timer efter den sidste dosis og umiddelbart før den næste dosis. Man har længe ment, at målblodniveauet ligger mellem 20 og 100 µg/ml, selv om nyere farmakodynamisk arbejde tyder på, at niveauer på 10 til 50 µg/ml ville være passende.60,61 Patienter, der kræver hæmodialyse, kan få en enkelt postdialysedosis på 37,5 mg/kg. Yderligere doser justeres efter blodniveauet. Der findes pålidelige biologiske,62 enzymatiske,63 og fysiske64 metoder til bestemmelse af flucytosin, selv i tilstedeværelse af amphotericin B.
Flucytosin, der gives alene til patienter med normal nyre-, hæmatologisk og gastrointestinal funktion, er forbundet med meget sjældne bivirkninger, herunder udslæt, diarré og i ca. 5 % leverdysfunktion. Ved tilstedeværelse af azotæmi – som f.eks. forårsaget af samtidig amphotericin B – kan der forekomme leukopeni, trombocytopeni og enterocolitis, som kan være dødelig. Disse komplikationer synes at være langt hyppigere blandt patienter, hvis flucytosin-blodniveauer når op på, og især hvis de overstiger, 100 til 125 µg/mL.59 Patienter, der modtager flucytosin, og hvis nyrefunktion ændrer sig, bør få deres serumflucytosinkoncentrationer bestemt så ofte som to gange om ugen, og leukocyttalletallet, trombocyttallet, alkalisk fosfatase og aminotransferase-niveauet bør måles med en tilsvarende hyppighed. Patienter, hos hvem der pludselig opstår løs afføring eller matte mavesmerter, eller som har laboratoriemæssige tegn på flucytosin-toksicitet, bør få bestemt deres flucytosin-blodkoncentrationer, og det bør overvejes at standse behandlingen med lægemidlet, indtil situationen er afklaret. Patienter med knoglemarvstoksicitet og gastrointestinal toksicitet fra flucytosin tåler ofte lægemidlet i reduceret dosis. Patienter med udslæt eller hepatotoksicitet er ikke blevet genbehandlet. Sjældent er der rapporteret om opkastning, tarmperforation, forvirring, hallucinationer, hovedpine, sedation og eufori. Flucytosin er teratogen for rotter og er kontraindiceret i graviditet.
Konversion af flucytosin til 5-fluorouracil i det menneskelige legeme forekommer i tilstrækkelig grad til at være en mulig forklaring på toksicitet over for knoglemarv og mave-tarmkanalen.65 Det er sandsynligt, at lægemidlet udskilles i tarmen, hvor flucytosin bliver deamineret af tarmbakterier og reabsorberes som 5-fluorouracil.66
Flucytosin har en gavnlig virkning hos patienter med cryptococcosis,67 candidiasis og chromoblastomycosis. Det er ikke det foretrukne lægemiddel til alle infektioner, fordi (1) dets kliniske effektivitet i de to første mykoser er ringere end amphotericin B’s, (2) primær lægemiddelresistens er ikke ualmindelig ved Candida-infektion, og (3) sekundær lægemiddelresistens er almindelig ved kryptokokker og chromoblastomykose.
Flucytosin og amphotericin B er i det mindste additive i deres virkninger in vitro og hos mus, der eksperimentelt er inficeret med modtagelige isolater af Candida og Cryptococcus. Flucytosin gjorde det muligt at anvende en lavere dosis af amphotericin B for at opnå den samme terapeutiske effekt, og amphotericin B forhindrede fremkomsten af sekundær lægemiddelresistens. De samme fordele er blevet bekræftet i to store multicenterundersøgelser af kryptokok-meningitis udført i tiden før HIV.68 Den nuværende anbefaling om, at flucytosin tilføjes i løbet af de første 2 uger af IV-behandling med amphotericin B til patienter med erhvervet immundefekt syndrom (AIDS) og kryptokok-meningitis69 var oprindeligt baseret på disse data plus en retrospektiv analyse.70 Senere viste en 4-armet randomiseret undersøgelse af 64 patienter, at kombinationen af amphotericin B deoxycholat, 0,7 mg/kg/dag, med flucytosin, 100 mg/kg/dag, gav en hurtigere sterilisering af CSF end amphotericin B alene eller i kombination med fluconazol, men viste ikke en forbedring af mortaliteten.71 Observationsdata fra en erfaring med 208 patienter fandt ligeledes den laveste fejlfrekvens med denne kombination.72 Erfaringerne med candidiasis er fortsat begrænsede.73 Endelig er resultaterne med Aspergillus modstridende, idet kombinationen aldrig har vist sig at være bedre end en optimal dosis af amphotericin B alene.74,75
Flucytosin er vanskeligere at håndtere hos patienter med nedsat knoglemarvsreserve. Leukopeni og diarré er vanskelige at håndtere hos patienter med AIDS, ligesom leukopeni og trombocytopeni hos patienter efter knoglemarvstransplantation eller patienter med leukæmi eller andre hæmatologiske maligniteter er vanskelige at håndtere. Oral flucytosin kan muligvis ikke administreres pålideligt hos patienter, der er forvirrede eller kaster op. IV flucytosin er ikke længere tilgængeligt i USA, men anvendes i samme dosis som kapselformuleringen. Forekomsten af diarré eller leukopeni er ikke lavere ved IV-administration.
Flucytosinresistens er, om end sjældent, forekommet under kombinationsbehandling. Anvendelse af kombinationen hos sådanne patienter medfører risiko for toksicitet uden bevis for, at flucytosin bidrager til den terapeutiske effekt. Når flucytosin anvendes til behandling af en patient, der tidligere har fået dette lægemiddel, bør isolatet testes for modtagelighed. I de fleste laboratorier anses en MIC på 20 µg/mL eller mindre for at være modtagelig.