Frontiers in Neurology

Introduktion

Transvers sinus stenose er et almindeligt MRT-fund i hjernen hos patienter med kronisk migræne og kronisk spændingshovedpine i klinisk praksis, selv om kun få undersøgelser har evalueret det systematisk (1-4). Tidligere rapporteret prævalens af transversal sinusstenose varierer fra 9 % i en serie af kroniske spændings-type patienter til 92,8 % hos 44 refraktære kroniske migrænepatienter (1, 3). Betydningen af at undersøge tilstedeværelsen af sinus transversus stenose hos disse patienter, især når de er refraktære over for medicinsk behandling, skyldes behovet for at udelukke en tilstand af idiopatisk intrakraniel hypertension uden papilledema (IIHWOP). Hovedpine, der tilskrives IIHWOP, kan efterligne kronisk migræne eller kronisk spændingshovedpine, og det kan være klinisk vanskeligt at skelne (5, 6). Diagnosen IIHWOP kan antydes ikke kun ved forhøjet åbningstryk af cerebrospinalvæske (CSF), men også ved tilstedeværelsen af mindst tre af følgende neuroimaging-fund: tom sella, distension af det perioptiske subarachnoidalrum med eller uden en snoet synsnerve, udfladning af de bageste sclerae og stenose af de tværgående venøse sinus (tabel 1) (7). Blandt disse radiologiske kendetegn accepteres tværgående sinusstenose som det mest følsomme kendetegn for diagnosen, idet den har en sensitivitet på 84,4 % og en specificitet på 94,9 % (95 % CI, 91,7-96,9 %) (8). Selv om der tidligere er blevet rapporteret om en mulig dobbeltrettet korrelation mellem sinus sinus stenose og IIHWOP (9), er den rolle, som sinus sinus stenose spiller for hovedpinepatienter, stadig kontroversiel. Desuden kan der også forekomme sinus transversus stenose hos ca. en tredjedel af den almindelige befolkning (10, 11). Faktisk havde 31 % af 100 personer med normale MR-billeddannelsesresultater ved magnetisk resonansvenografi (MRV) bevis for en tværgående strømningsspalte (10). For nylig blev der ved hjælp af CT-angiografi konstateret en prævalens af tværgående sinusstenose på 38 % hos 355 på hinanden følgende “raske” personer (11).

Sigtet med denne undersøgelse var at klarlægge den kliniske hyppighed og diagnostiske rolle af sinusstenose på MRV for at identificere patienter med intrakraniel hypertension blandt kronisk migræne og kronisk spændingshovedpinepatienter, der er resistente over for profylaktisk behandling.

Materiale og metoder

Outcome Measures

Det primære endepunkt i undersøgelsen var at analysere frekvensen af tværgående sinusstenose i en serie af konsekutive refraktære kroniske hovedpinepatienter (kronisk migræne og kronisk spændingshovedpine).

Det sekundære endepunkt var at evaluere korrelationen mellem transverse sinusstenose og CSF-åbningstryk med henblik på at identificere patienter med intrakraniel hypertension og at evaluere ændringer i transverse sinusstenose efter CSF-udtagning.

Standardprotokolgodkendelser og patientsamtykke

Denne prospektive undersøgelse blev udført i overensstemmelse med principperne for god klinisk praksis, og undersøgelsesprotokollen blev godkendt af den lokale etiske komité i det lokale sundhedsvæsen i Bologna, Italien (nr. 12017/CE). Alle patienter gav deres skriftlige informerede samtykke til deltagelse i undersøgelsen.

Deltagere

Forty patienter med refraktær kronisk hovedpine (kronisk migræne og kronisk spændingshovedpine) gennemgik prospektivt MRV på det tertiære hovedpinecenter ved IRCCS Institute of Neurological Sciences i Bologna, Italien, fra september 2013 til februar 2016 som led i en tidligere undersøgelse (12). Diagnosen af typen af hovedpine blev stillet i henhold til kriterierne i den internationale klassifikation af hovedpineforstyrrelser-3 betaversion og blev også bekræftet i henhold til kriterierne i den nye internationale klassifikation af hovedpineforstyrrelser-3 version (13, 14). Refraktærhed blev defineret som fiasko efter mindst tre forsøg med forebyggende behandlinger i passende doser og mindst ét afvænningsforsøg i tilfælde af overforbrug af medicin. Utilstrækkeligt respons blev defineret som fravær af klinisk meningsfuld forbedring efter mindst 3 måneders behandling med en stabil dosis, der anses for passende til forebyggelse af migræne eller spændingstilstande i henhold til anerkendte retningslinjer (15, 16). Som tidligere rapporteret blev detaljerede oplysninger om de kliniske træk ved hovedpine og tilknyttede symptomer potentielt relaterede comorbiditeter og sideløbende medicinering indsamlet ved ansigt-til-ansigt strukturerede interviews (12).

Studieprotokol

I denne prospektive undersøgelse gennemgik hver patient MRV før CSF-åbningstrykmåling. Komplette detaljer om lumbalpunkturproceduren og resultaterne blev beskrevet detaljeret andetsteds i detaljer (12). Kort fortalt, i overensstemmelse med tidligere resultater, der tyder på, at CSF-udtagning kan resultere i en vedvarende remission af kronisk migræne, udførte vi CSF-udtagning hos patienter med åbningstrykværdier over 200 mmH2O: intrakranielle trykmålinger blev gentaget for hver 2 ml ekstraheret CSF, op til ~100 mmH2O (3, 12). Vi fandt 9 ud af 40 patienter (22,5 %) med åbningstryk >200 mmH2O, to af dem over 250 mmH2O (12). Hver patient med åbningstryk >200 gentog MRV-undersøgelsen 1 måned efter CSF-udtagning for at evaluere ændringer i neuroimaging-fundene.

Personerne blev undersøgt med et 3T MR-system (Signa 3T GE) med en otte-kanals hjernearray-spole. Alle undersøgelserne omfattede T1- og T2-vægtede sekvenser og MRV-undersøgelser. MRV-undersøgelser blev udført ved hjælp af todimensionel time-of-flight-sekvens erhvervet i det koronale plan og ved en tredimensionel kontrastforstærket ultrahurtig gradient-echo angiografisk sekvens med elliptisk centreret ordening af k-rummekollektion (Time Resolved Imaging of Contrast Kinetics). Optagelsen af Time Resolved Imaging of Contrast Kinetics-sekvenserne foregik i det sagittale billedplan og dækkede hele hovedet. Den venøse fase korrekte tidsforsinkelse blev beregnet ved at give en lille 2 ml testbolus af gadoliniumchelater efterfulgt af en 10 ml bolus af normal saltvand (12). Den angiografiske sekvens blev derefter erhvervet efter injektion af en 30 ml bolus af gadoliniumchelatkontrastmiddel med en hastighed på 2 ml/s efterfulgt af 30 ml saltvandsskylning med 2 ml/s (12).

To neuroradiologer (F.T. og L.C.), der var blinde for patientens kliniske karakteristika, gennemgik kildebilleder fra kontrastforstærket MRV på en PACS-visningsarbejdsstation. Sagittale kildebilleder og omformaterede billeder af volumenet ved hjælp af 1-2 mm tykke snit i det koronale og aksiale plan og tredimensionale maksimalintensitetsprojektionsrekonstruktioner blev gennemgået. Vaskulær stenose blev bestemt ved hjælp af den kombinerede conduit score (CCS) (17). CCS er defineret som summen af højre og venstre score, der er den højeste grad af stenose fra torcular til distal sinus sigmoideus, vurderet på en 0-4-skala som følger: 0, diskontinuitet; 1, hypoplasi eller alvorlig stenose vurderet som <25% af lumenets tværsnitsdiameter; 2, moderat stenose (25-50%); 3, mild stenose (50-75%); og 4, ingen signifikant forsnævring set (75-100%) (17). Stenose blev defineret som en CCS-score <3. Summen af scoren i højre og venstre side udgjorde CCS (17). Stenose blev også defineret som bilateral, unilateral eller fraværende. Uoverensstemmelser blev løst ved konsensus. Graden af sinusstenose blev korreleret med kliniske karakteristika, herunder åbningstryk, body mass index (BMI) og sygdomsvarighed.

Vi evaluerede effekten af CSF-udtagning ved 1, 3 og 6 måneders opfølgning. Patienterne registrerede alle hovedpineanfald og lægemiddelbehandlinger på en klinisk dagbog i hele undersøgelsesperioden (12).

Statistik

Alle data blev analyseret ved hjælp af SPSS-softwarepakken (version 21, IBM Analytics). t-test eller Mann-Whitney-test, alt efter hvad der var relevant, blev anvendt til at sammenligne kontinuerlige variabler, mens chi-square-test blev vedtaget for kategoriske variabler. Resultaterne blev udtrykt som gennemsnit ± standardafvigelse, median med interkvartilområde eller procentdel. Den bivariate Spearman-test blev anvendt til at påvise styrken af korrelationen mellem udvalgte variabler. Værdier på p < 0,05 blev betragtet som statistisk signifikante. Der blev anvendt en Bonferroni-korrektion for multiple sammenligninger.

Resultater

Analyser blev udført på 40 patienter (32 F, 8 M; gennemsnitsalder, 49,4 ± 10,8; gennemsnitlig BMI, 26,7 ± 6,4). Niogtredive patienter havde kronisk migræne, og en patient havde kronisk spændingshovedpine med samtidig episodisk migræne. Demografiske og kliniske baseline-karakteristika er angivet i tabel 2. Alle patienter havde normalt hjerneparenkym. 19 tilfælde (47,5 %) havde MRV-bevis på transverse sinusstenose: bilateral hos syv patienter (17,5 %; CCS varierede fra 1 til 4) og unilateral hos 12 tilfælde (30 %, 11 på venstre side og en på den modsatte side) (CCS varierede fra 4 til 6). De resterende 21 MRV-undersøgelser (52,5 %) afslørede ingen sinus transversus stenose (CCS, 7 eller 8) (tabel 2). Patienter med åbningstryk <200 mmH2O og patienter med åbningstryk >200 mmH2O viste ingen statistisk signifikante forskelle i demografiske og kliniske træk, CCS-score og tilstedeværelse eller ej af unilateral/bilateral stenose (tabel 3). Nærmere oplysninger om fordelingen af fund af sinus transversus stenose i henhold til åbningstryk er vist i tabel 4. Især blandt de to patienter med åbningstryk >250 mmH2O havde den ene bilateral sinusstenose og den anden ingen tegn på stenose. Ved en bivariat Spearman-test var der ingen korrelation mellem åbningstryk og CCS-score. Der var ingen statistisk signifikant forskel (p = 0,616) i BMI-værdier mellem grupper med fraværende (gennemsnit 25,85; SD, 5,90), unilateral (gennemsnit 27,92; SD, 7,11) eller bilateral (gennemsnit 27,44; SD, 7,29) stenose. Desuden blev der ikke påvist nogen sammenhæng mellem BMI og sygdomsvarighed. Der blev ikke fundet nogen ændringer af neuroimaging-fund og CCS-scoringer på neuroimaging hos de ni patienter med åbningstryk >200 mmH2O 1 måned efter CSF-tilbagetrækning. Ved opfølgningsbesøget efter 1 måned rapporterede syv af de ni patienter om klinisk forbedring efter udtagning. Effekten af CSF-udtagning på hovedpine op til 6 måneders opfølgning er kort beskrevet i tabel 5 og også i detaljer andetsteds (12).

Diskussion

I vores undersøgelse fandt vi en relativt høj frekvens (47,5 %) af tværgående sinusstenose hos patienter med kronisk hovedpine (kronisk migræne og kronisk spændingshovedpine), der er refraktære over for forebyggende behandlinger. Tidligere rapporteret frekvens af transversal sinusstenose varierer fra 9 % i en serie på 198 kroniske spændingshovedpinepatienter til 92,8 % hos 44 kroniske migrænepatienter uden respons (1-4) (Tabel 6) (1-4). Vores fund er utvivlsomt betydeligt lavere end tidligere beskrevet i denne sidstnævnte serie af refraktære kroniske migrænepatienter, men svarer til dem, der blev fundet i en serie på 83 uselekterede kroniske migrænepatienter (50,6 %) (3, 4). Disse heterogene resultater kan til dels forklares ved manglende homogenitet i den anvendte MRV-teknik blandt undersøgelserne.

Dertil kommer, at vores resultater bekræfter, at hos kroniske migræne- og kroniske spændingshovedpinepatienter, uafhængigt af åbningstryk, kan sinus transversus stenose være bilateral (17,5 %) eller unilateral (30 %). Interessant nok er den unilaterale prævalens af transversal sinusstenose i vores prøve på linje med de 33%, der er rapporteret i den generelle befolkning (11). Tværtimod var vores bilaterale prævalens af transversal sinusstenose (17,5 %) betydeligt højere end de 5 %, der blev fundet hos raske personer (11).

Overordnet set tyder vores resultater på, at transversal sinusstenose er et hyppigt radiologisk træk hos refraktære patienter, selv om rollen stadig er ukendt. Vi spekulerer på, at denne neuroimaging-funktion kan være en risikofaktor for kronisk migræne eller en komorbiditet. Tværtimod bør dette fund alene ikke betragtes som et isoleret kendetegn for intrakraniel hypertension hos patienter med kronisk migræne og kronisk spændingshovedpine af typen kronisk spændingshovedpine. Faktisk fandt vi ingen korrelation mellem CCS-score og CSF-åbningstryk. Desuden var der i vores serie fortsat en tværgående sinusstenose efter CSF-udtagning, som tidligere rapporteret (18). Dette står i kontrast til nylige beviser for stenosens reversibilitet efter normalisering af det intrakranielle tryk (19, 20). Vi kan ikke udelukke, at forskellen i resultatet kan være relateret til forskellig timing af MRV efter tilbagetrækning og til hypotesen om, at transverse sinusstenose kun er en af de medvirkende faktorer, der er involveret i intrakraniel hypertension (9, 12). En nyere retrospektiv undersøgelse støttede denne hypotese og rapporterede, at ingen individuelle radiologiske træk ved intrakraniel hypertension (transversal sinusstenose, tom sella, diameter af synsnerveskeden og udfladning af de bageste sclerae) havde tilstrækkelig specificitet til at være diagnostisk for forhøjet åbningstryk. Derimod viste det sig, at en kombination af tre af disse fire MRI-karakteristika var næsten 100 % specifik og 64 % sensitiv for intrakraniel hypertension (21). Som en konsekvens heraf bekræfter vores resultater derfor behovet for at kombinere åbningstryk og neuroradiologiske kriterier for at stille diagnosen IIHWOP.

Styrken ved denne undersøgelse er, at alle patienter blev evalueret konsekutivt ved hjælp af et 3T MR-system med optimale strukturelle detaljer af det intrakranielle venesystem. Undersøgelsens vigtigste begrænsninger omfatter den relativt lille stikprøve, manglen på en kontrolgruppe og fraværet af måling af CSF-åbningstryk ved opfølgning. Desuden gennemgik patienterne af gennemførlighedshensyn kun MRV én gang under opfølgningen, der blev fastsat til 1 måned efter udtagelsen som det første opfølgningsbesøg. Fremtidige epidemiologiske eller multicenterundersøgelser med et større antal patienter med refraktær kronisk migræne og kronisk spændingshovedpine er nødvendige for at bekræfte disse resultater.

Konklusion

Transvers sinusstenose er et hyppigt radiologisk fund hos kroniske hovedpinepatienter, hovedsagelig ved refraktær kronisk migræne. Forekomsten hos kroniske hovedpinepatienter er lidt højere end i den almindelige befolkning. En isoleret unilateral eller bilateral sinus transversus stenose tyder dog ikke på intrakraniel hypertension. Hvorvidt transversal sinusstenose kan være en mulig risikofaktor for kronisk hovedpine eller en komorbiditet skal evalueres i større epidemiologiske undersøgelser.

Datatilgængelighedserklæring

Datasættene genereret til denne undersøgelse er tilgængelige efter anmodning til den tilsvarende forfatter.

Etisk erklæring

Studierne, der involverede menneskelige deltagere, blev gennemgået og godkendt af den lokale etiske komité for den lokale sundhedstjeneste i Bologna, Italien (nr. 12017/CE). Patienterne/deltagerne gav deres skriftlige informerede samtykke til at deltage i denne undersøgelse.

Author Contributions

VF, GP, LC, FT, CL og SC designede undersøgelsen. VF, GP, LC, FT, CL, MM, RA og SC indsamlede dataene. SA-R analyserede dataene. Alle forfattere fortolkede dataene, bidrog til revision af manuskriptet og læste og godkendte den indsendte version. VF og SC udarbejdede manuskriptet. PC reviderede det kritisk for vigtigt intellektuelt indhold.

Interessekonflikter

GP har siddet i rådgivende bestyrelser for Allergan plc og har modtaget honorarer for taleaftaler eller konsulentaktiviteter med Teva og Allergan plc. CL har modtaget honorarer som taler og rejsegodtgørelse for møder fra Santhera Pharmaceuticals. PC har modtaget honorarer for taler eller konsulentvirksomhed fra Allergan Italia, AbbVie srl, Chiesi Farmaceutici, Teva, UCB Pharma S.p.A., Zambon. SC har modtaget honorarer for talepenge eller konsulentvirksomhed fra Teva, Novartis.

De øvrige forfattere erklærer, at forskningen blev udført uden kommercielle eller økonomiske forbindelser, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt.

Akkreditering

Forfatterne vil gerne takke Cecilia Baroncini, som ydede sproglig bistand. Dataene fra denne undersøgelse var blevet præsenteret på 17th Biennial Migraine Trust International Symposium, London, 6-9 september 2018 (22).