Frontiers in Veterinary Science

Introduction

Denne case report beskriver en 9-årig kastreret 6,2 kg tung amerikansk korthårskat, der udviklede Heinz body anemia og viste kliniske tegn på sløvhed og nedsat appetit og aktivitet efter 12 propofol-anæstesi-induktioner. Katten blev indleveret til Texas A&M College of Veterinary Medicine & Biomedical Sciences til strålebehandling af et tidligere diagnosticeret fibrosarcoma og blev fundet med en hjertemuskel og flere blodprøver med abnormiteter. Efter 12 propofol-anæstesi-induktioner blev katten deprimeret, sløv og anorektisk, og hæmatologien viste anæmi (pakket cellevolumen 22 %; referenceinterval 24-45 %; hæmoglobin 7,6 g/dL; RI 8,0-15,0 g/dL) med 25-50 % af de røde blodlegemer indeholdende Heinz-legemer. Efter ændring af anæstesi-induktionsprotokollen med udelukkelse af propofol begyndte katten at vise klinisk bedring inden for 3-5 dage. En uge efter ophør af propofol var PCV 30 %, og de kliniske tegn var forsvundet. Tidligere publikationer har konstateret dannelse af Heinz-legemer hos katte efter gentagne propofolinduktioner, men har konkluderet, at dette var klinisk irrelevant, og ingen har givet opfølgning med hensyn til Heinz-legemernes opløsning (1, 2). Propofol er et af de mest almindeligt anvendte anæstesi-induktionsmidler til gentagen anæstesi på grund af dets problemfri induktion og hurtige genopretning. Denne case report viser, at gentagen brug af propofol til anæstesiinduktion hos nogle enkelte katte kan føre til Heinz body-anæmi med klinisk relevante symptomer og bør være en udelukkelsesmulighed i disse situationer. Den giver også en tidslinje for klinisk genopretning efter ophør af propofol til anæstesi-induktion.

Sagsbeskrivelse

En 9-årig kastreret hankat på 6,2 kg amerikansk domestic korthåret kat blev præsenteret for Texas A&M College of Veterinary Medicine & Biomedical Sciences til strålebehandling af et tidligere diagnosticeret fibrosarkom på venstre laterale thorax. Tumoren var blevet fjernet 2 måneder tidligere, og ved histopatologisk undersøgelse blev det fastslået, at der var tale om et fibrosarkom af intermediær grad. En måned efter operationen blev der konstateret en subkutan knude under det thorakale, helede, kirurgiske incisionsar, som formodedes at være et recidiv af tumoren.

Ved præsentationen var patienten kvik, vågen og samarbejdsvillig med en parasternal systolisk hjertebrummen af grad 2/6, et helet 5 cm stort ar og en 1 cm stor subkutan fast knude i den caudale ende af arret. Den komplette blodtælling (CBC) viste et pakket cellevolumen (PCV) på 38 % (referenceinterval 24-45 %), trombocytopeni (trombocytter, 48.000/μL; RI 300.000-800.000; 2+ klumpning], lymfopeni (lymfocytter, 645/μL; RI 1.500-7.000), og blodudstrygning viste mild poikilocytose, anisocytose, keratocytose, trombocytopeni og markant (3+) echinocytose (tabel 1). Serumkemiske abnormiteter omfattede hypofosfatæmi (fosfor, 3,0 mg/dL; RI, 3,8-7,5) og hyperlaktatæmi (laktat, 35,8 mg/dL; RI, 5,4-15,3). CBC og serumkemi blev vurderet af det klinisk patologiske laboratorium på Texas A&M College of Veterinary Medicine & Biomedical Sciences og aflæst af en autoriseret klinisk patolog. Efter tumorekcisionen på den henvisende klinik udviklede patienten en alvorlig postoperativ blødning, der sandsynligvis skyldtes en afsnøret karbinding, som nødvendiggjorde indlæggelse på hospitalet og en blodtransfusion. CBC- og serumkemiske abnormiteter blev evalueret i lyset af denne tidligere hændelse. Den moderate trombocytopeni blev tilskrevet forbruget fra denne nylige akutte postoperative blødning og 2+ klumpning. Dette blev bekræftet, da blodpladerne fortsatte med at stige i løbet af de kommende uger. Lymfopenien var mild og blev anset for at være relateret til en stressreaktion, da katten var modstandsdygtig over for fastholdelse og blodudtagning (3). Fosfatværdien var lav for vores laboratorium, men anses for at være inden for intervallet for nogle referencer (3). Hypofosfatæmi kan skyldes et øget urintab, nedsat absorption eller transcellulær forskydning. Transcellulær shift kan ses ved ændring af serum-pH-værdien (diabetisk ketoacidose, respiratorisk alkalose) og insulinadministration. De mest sandsynlige årsager hos denne kat er respiratorisk alkalose, da katten var modstandsdygtig over for fastholdelse og blodprøvetagning, eller malabsorption på grund af dens geriatriske alder. Mild hypofosfatæmi uden hypercalcæmi anses for at være af ringe klinisk betydning (3). Hyperlaktatæmi ses hovedsagelig ved vævshypoperfusion, men kan også ses i cefale prøver, blodprøver med forsinket behandling eller hos patienter, der kæmper betydeligt under eller lige før blodprøvetagning (3). Undersøgelser har vist så meget som en 4-dobbelt stigning hos katte, der blev udsat for en 5-minutters kamp med en gennemsnitlig laktatæmi på 64 mg/dL (4). Denne kat var forholdsvis modstandsdygtig og blev fysisk undersøgt før blodprøvetagningen. Der blev ikke konstateret tegn på hypoperfusion ved den fysiske undersøgelse. Ekkokardiografi foretaget af en autoriseret veterinærkardiolog viste en fokal fortykkelse ved septum basilaris, hvilket på baggrund af den normale størrelse af venstre atrium blev fortolket som en tidlig manifestation af hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati. Onkologiske behandlingsmuligheder blev drøftet, og der blev valgt strålebehandling efterfulgt af en bred kirurgisk excision. Der blev foreskrevet en protokol med 20 daglige fraktioner (mandag til fredag i 4 uger) med en spiralformet TomoTherapy-enhed (TomoTherapy Inc., Madison, WI). Katten ville vende hjem med ejerne hver aften efter behandlingen og i weekenderne.

Tabel 1. Hæmatologiske ændringer set hos en 9 år gammel kat under gentagen anæstesi med propofol.

Til CT-billeddannelse og stråleplanlægning blev katten præmedicineret med metadon (0,2 mg/kg IV) og generel anæstesi blev induceret med alfaxalone (1,3 mg/kg) og midazolam (0,2 mg/kg IV). Katten blev intuberet, og anæstesien blev opretholdt med sevofluran i 100 % ilt. Anæstesien forløb uden hændelser, men da katten kom til sig selv, blev den meget dysforisk, forsøgte kraftigt at fjerne IV-kateterbindet og var aggressiv, når den blev rørt, i 30-45 minutter. Trods ændring af præmedicinen til butorphanol og derefter til dexmedetomidin fortsatte katten med at udvise uacceptable genoplivninger efter anæstesien. Derfor blev det besluttet at udelukke alfaxalon fra anæstesi-induktionsprotokollen.

For det fjerde anæstesihændelse blev katten præmedicineret med dexmedetomidin (2 mcg/kg IV), og anæstesien blev induceret til effekt med propofol (Propoflo® 10 mg/ml; 4,3 mg/kg IV). Katten blev intuberet, og anæstesien blev opretholdt med sevofluran i 100 % ilt. Genopvågningen forløb uden problemer, og denne protokol blev gentaget for de følgende 11 behandlinger. Propofoldosis varierede fra 3,2 til 6,4 mg/kg med en samlet dosis på 387 mg (62,4 mg/kg) anvendt til anæstesi-induktion i løbet af de 12 behandlinger. Den gennemsnitlige tid til opretholdelse af anæstesien med sevofluraninhalator var 32 minutter. I slutningen af uge 3 blev prednisolon (0,2 mg/kg q24 h PO og nedtrappet inden for 7 dage til q48 h) ordineret som antiinflammatorisk på grund af ejerens bekymring for en let nedsat appetit og mild inflammation på stråleområdet.

Pakket cellevolumen i løbet af de første 3 ugers behandling havde varieret mellem 36 og 43 % (tabel 1). Serumkemiske abnormiteter omfattede hyperlaktatæmi, der varierede fra 24,5 til 27,7 mg/dL (RI 5,4-15,3 mg/dL), og øget ALT-aktivitet, der varierede fra 54 til 101 U/L (RI 26-84 U/L). Katten opretholdt et normalt aktivitetsniveau og normal appetit i hjemmet indtil slutningen af uge 3, hvor appetitten begyndte at falde. Fysisk undersøgelse viste typisk en kvik og vågen kat, der var moderat modstandsdygtig og højlydt ved håndtering. Ved præsentationen mandag i uge 4 rapporterede ejerne imidlertid om betydelig sløvhed og betydelig nedsat appetit i løbet af weekenden. Ved den fysiske undersøgelse blev der konstateret en rolig adfærd og et nedsat aktivitetsniveau. CBC-undersøgelsen viste et pakket cellevolumen på 22 % og en hæmoglobinkoncentration på 7,6 g/dL (RI, 8-15 g/dL). Blodudstrygningsmikroskopi viste, at ~25-50 % af RBC’erne indeholdt Heinz-legemer (3+) med poikilocytose (1+), svage rouleaux, svag anisocytose og echinocytter (2+) (Figur 1) (Figur 1). Serumkemien var ubeskrivelig med en laktat på 11,5 mg/dL og ALT på 80 U/L. Tilstedeværelsen af anæmi og Heinz-legemer blev mistænkt for at være resultatet af gentagne propofol-administrationer i løbet af de foregående 3 uger, og anæstesien blev aflyst for den pågældende dag.

Figur 1. Blodudstrygning i 100× forstørrelse, der viser røde blodlegemer med Heinz-legemer hos en kat efter gentagen propofol-administration. Heinz-legemer angivet med pile.

Den følgende dag var det pakkede cellevolumen ikke faldet yderligere (23 %), så strålebehandlingerne blev genoptaget, men den anæstesiologiske protokol blev ændret til midazolam (0,2 mg/kg IV) og ketamin titreret til effekt (6 mg/kg IV) til anæstesi-induktion. Genoptræningen var imidlertid utilfredsstillende med alvorlig ataksi, anoreksi og langvarig sedation. På grund af den høje dosis ketamin, der var nødvendig for intubation, den dårlige genopretning og bekymring for HCM hos denne kat, blev den anæstesiologiske protokol ændret igen for de resterende behandlinger. Dexmedetomidin (1 mcg/kg IV) blev givet til sedation, efterfulgt af induktion i sevoflurankammeret og derefter intubation og vedligeholdelse på sevofluran i ilt. Ejerne bemærkede en let forbedring af aktivitet og appetit fra dag 3 i uge 4 (5 dage efter sidste dosis propofol) og fortsatte forbedringen gennem weekenden.

På grund af den overståede strålebehandling strakte behandlingen sig ind i en 5. uge. Det pakkede cellevolumen på dag 1 i uge 5 var 30 % med 30.100 reticulocytter. Blodudstrygning viste moderat anisocytose og echinocytter (1+) uden omtale af Heinz-legemer. Serumkemien var ubeskrivelig med en laktat på 11,5 mg/dL og en let forhøjet ALT-aktivitet (136 U/L). Katten viste tilbagevenden til normal appetit og aktivitet ifølge ejerne i løbet af weekenden. Fysisk undersøgelse bemærkede en lys, vågen kat, der igen viste en vis modstand og vokalisering ved håndtering.

Ved en fornyet kontrol 2 uger efter den sidste strålebehandling var det pakkede cellevolumen 38 % (tabel 1) med lette rouleaux, let anisocytose, <0,50 % reticulocytter og ingen omtale af Heinz-legemer. Serumkemiske abnormiteter omfattede hyperlaktatæmi (29 mg/dL) og øget ALT-aktivitet (88 U/L).

Diskussion

Heinz-legemer er inklusioner, der dannes i erytrocytter efter oxidativ skade på globindelen af hæmoglobinmolekylet. Den oxidative skade resulterer i denaturering og udfældning af hæmoglobin med efterfølgende binding af de udfældede molekyler til den indre overflade af erytrocytmembranen. Heinz-legemets udvikling kan resultere i en for tidlig fagocytose af de berørte erythrocytter med deraf følgende hæmolytisk anæmi. Feline røde blodlegemer (RBC’er) har relativt høje koncentrationer af oxiderbare sulfhydrylgrupper, og de er derfor særligt tilbøjelige til at danne Heinz-legemer i forbindelse med oxidativ skade. Da de har en relativ mangel på glucuronidkonjugering, er de også mindre i stand til at forsvare sig mod oxidativ skade. Endelig filtrerer den ikke-sinusoidale milt hos katte ikke effektivt Heinz-legemer fra de røde blodlegemer (5). Årsager til oxidation og dannelse af Heinz-legemer hos katte kan omfatte diabetes mellitus, lymfom, hyperthyreoidisme, genetiske enzymforstyrrelser, toksiner, lægemidler og mineralmangel. På grund af Heinz body-anæmiedannelsen efter gentagen anæstesi og manglen på diagnostik, der understøtter lymfom, diabetes eller hyperthyroidisme; vi antog, at anæmien hos denne kat skyldtes den gentagne propofol-administration. Heinz Body-dannelse er et velkendt fund efter gentagne propofolinduktioner hos katte (1, 2, 6).

Der er offentliggjort flere undersøgelser, der undersøger virkningen af gentagen anæstesi-induktion med propofol eller induktion og en CRI af propofol hos katte. De fleste undersøgelser har anført, at gentagen induktion af anæstesi med propofol hos katte kan forårsage en mindre Heinz-legemeproduktion, men ingen kliniske tegn, og derfor er af ringe klinisk betydning. Den undersøgelse, der omfattede en CRI, stoppede dog undersøgelsen tidligt på grund af de betydelige kliniske tegn. Forskellen i disse undersøgelsesresultater kan være relateret til den samlede dosis, som kattene fik i løbet af undersøgelsens varighed.

Undersøgelsen af Matthews, som anvendte en dosis på 10 mg/kg propofol på 3 på hinanden følgende dage hos 10 katte og så en lille stigning i antallet af Heinz-legemer til 1+ (<5%), men anså dette for klinisk ubetydeligt (6). I et studie af Bley blev 13 katte induceret med 6,3 mg/kg propofol dagligt i 5 på hinanden følgende dage. Denne første gruppe viste ikke noget klinisk signifikant fald i hæmatokrit- eller hæmoglobinkoncentrationer. En anden gruppe på 24 katte blev induceret med 4,7 mg/kg propofol 12 gange over 19 dage med i alt 56,4 mg/kg. Denne anden gruppe viste et statistisk signifikant fald i disse parametre efter behandling 6 og 12 i forhold til baseline. Der blev også identificeret et lavt antal Heinz-legemer i begge grupper. Forfatterne konkluderede dog igen, at “gentagen propofol-associeret kortvarig anæstesi ikke fører til klinisk relevante hæmatologiske ændringer hos katte, der gennemgår kortvarig strålebehandling” (2).

I en undersøgelse af Andress fik seks katte imidlertid propofol til induktion plus en CRI af propofol. Kattene fik gentagne induktionsdoser (6 mg/kg IV) samt en CRI af propofol (0,2-0,3 mg/kg/min i 30 min) i op til 7 på hinanden følgende dage. I denne undersøgelse blev der ikke fundet hæmolyse eller anæmi hos nogen kat, men der blev konstateret øget restitutionstid på ~25 min efter dag 2, kliniske tegn på utilpashed, anoreksi og/eller diarré på dag 5, 6 og/eller 7, øget dannelse af Heinz-legemer på op til 22-31 % på dag 7 og ansigtsødem hos 2 katte (1). Andress kommenterer i sin undersøgelse, at Heinz body-dannelsen steg signifikant på dag 4, hvilket korrelerede med en samlet dosis på 40-60 mg/kg svarende til det, der er set hos katten i denne case report. Selv om hæmolytisk anæmi ikke blev påvist i denne undersøgelse, blev de røde blodcelleparametre ikke målt efter ophør af propofol. Et fald i de røde blodcellers levetid sekundært til Heinz-legemsdannelse med deraf følgende regenerativ anæmi er muligvis ikke blevet opdaget før flere dage efter propofols ophør. Ingen af de ovennævnte undersøgelser fulgte kattene efter ophør af propofolforbruget for at bestemme tidslinjen for opløsning af Heinz-legemerne.

Og selv om årsagssammenhængen ikke kan bevises, tyder denne case report på, at hos visse katte kan dannelsen af Heinz-legemer i forbindelse med gentagen indgift af propofol blive klinisk relevant og fremkalde anæmi med tilhørende kliniske tegn. Dette kan være relateret til varigheden og den samlede dosis af propofol, som katten modtager, og kan forklare variationen i dannelsen af Heinz-legemer og den manglende anæmi, der er set i de tidligere undersøgelser (1, 2, 6). Matthews undersøgelse var over kun 3 dage med en samlet dosis på 30 mg/kg og så minimale hæmatologiske ændringer. I Bley-undersøgelsen havde den første gruppe en lavere dosis, men længere varighed (henholdsvis 6,3 mg/kg og 5 dage), hvilket svarer til en tilsvarende samlet dosis på 31,5 mg/kg, og der blev også set minimale ændringer. Den anden gruppe havde imidlertid en varighed på 12 behandlinger over 19 dage med en samlet dosis på 56,4 mg/kg. Med denne øgede dosis og varighed viste kattene statistisk signifikante ændringer i de hæmatologiske værdier, men ingen, som af forfatteren blev anset for klinisk signifikante. I Andress-undersøgelsen sås imidlertid så betydelige kliniske ændringer inden for 4 dage, da den samlede dosis nåede 40-60 mg/kg, at undersøgelsen blev stoppet før den planlagte varighed på 10 dage på grund af alvoren af disse kliniske tegn. Disse undersøgelser understøtter idéen om, at den samlede akkumulerede dosis samt varigheden af propofoladministrationen måske er væsentlige faktorer, når man overvejer dannelse af Heinz Body som følge af propofoladministration. Ingen af disse undersøgelser havde en langtidsopfølgning for at se efter anæmi eller opløsning af Heinz-legemerne. Der blev ikke foretaget andre større ændringer hos katten i denne caserapport i denne periode, og strålebehandlingen blev fortsat med kun 1 dags forsinkelse, så vi mener, at forbedringerne i den hæmatologiske og kliniske status er direkte forbundet med ophøret af propofoladministrationen. Vi rapporterer også, at der inden for 4 dage efter den sidste propofol-administration var en forbedring af de kliniske tegn og en fuldstændig afvikling inden for 1 uge efter ophør med propofol. Heinz body-anæmi som følge af gentagen propofol-administration kan således være klinisk relevant og kan kræve en ændring af protokollen hos visse katte. En samlet dosis i behandlingens varighed på over 40 mg/kg kan være en faktor, der bidrager til dannelsen af Heinz-legemer. Desuden kan ophør af propofol-administration løse Heinz-anæmi inden for en så kort tidsperiode som 4-7 dage.

Data Availability Statement

De originale bidrag, der er præsenteret i undersøgelsen, er inkluderet i artiklen/det supplerende materiale, yderligere henvendelser kan rettes til den/de tilsvarende forfattere.

Ethisk erklæring

Der blev indhentet samtykke fra ejerne forud for skrivning og indsendelse af denne caserapport.

Author Contributions

CB assisterede i sagsbehandlingen og skrev manuskriptet. LS var ansvarlig for den primære kliniske behandling af sagen. CA var involveret i den kliniske patologi i sagen og skrev dele af manuskriptet. Alle forfattere gennemgik kritisk og godkendte den endelige version af manuskriptet.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer, at forskningen blev udført i fravær af kommercielle eller økonomiske relationer, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt.