Farmakoterapeutisk gruppe: antiepileptika, andre antiepileptika, ATC-kode: N03AX22
Virkningsmekanisme
Perampanel er en første i klassen selektiv, ikke-kompetitiv antagonist af den ionotrope α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsyre (AMPA) glutamatreceptor på post-synaptiske neuroner. Glutamat er den primære excitatoriske neurotransmitter i centralnervesystemet og er involveret i en række neurologiske lidelser forårsaget af neuronal overeksponering. Aktivering af AMPA-receptorer ved hjælp af glutamat menes at være ansvarlig for det meste af den hurtige excitatoriske synaptiske transmission i hjernen. I in vitro-undersøgelser konkurrerede perampanel ikke med AMPA om at binde til AMPA-receptoren, men perampanelbindingen blev fortrængt af ikke-kompetitive AMPA-receptorantagonister, hvilket indikerer, at perampanel er en ikke-kompetitiv AMPA-receptorantagonist. In vitro hæmmer perampanel den AMPA-inducerede (men ikke den NMDA-inducerede) stigning i intracellulær calcium. In vivo forlængede perampanel signifikant anfaldslatenstiden i en AMPA-induceret anfaldsmodel.
Den præcise mekanisme, hvormed perampanel udøver sine antiepileptiske virkninger hos mennesker, er endnu ikke fuldt ud opklaret.
Farmakodynamiske virkninger
En farmakokinetisk-farmakodynamisk (effekt) analyse blev udført på grundlag af de samlede data fra de 3 effektforsøg for partielle anfald. Desuden blev der udført en farmakokinetisk-farmakodynamisk (effekt) analyse i et effektforsøg for primære generaliserede tonisk-kloniske anfald. I begge analyser er perampanel-eksponering korreleret med reduktion af anfaldsfrekvensen.
Psykomotorisk ydeevne
Enkelt- og flerdoser af 8 mg og 12 mg forringede den psykomotoriske ydeevne hos raske frivillige på en dosisrelateret måde. Virkningerne af perampanel på komplekse opgaver som f.eks. køreevne var additive eller supra-additive i forhold til de nedsatte virkninger af alkohol. Test af psykomotorisk ydeevne vendte tilbage til baseline inden for 2 uger efter ophør af perampaneldosering.
Kognitiv funktion
I en undersøgelse af raske frivillige til vurdering af virkningerne af perampanel på årvågenhed og hukommelse ved hjælp af et standardbatteri af vurderinger blev der ikke fundet nogen virkninger af perampanel efter enkelt- og flerdosis af perampanel op til 12 mg/dag.
I en placebokontrolleret undersøgelse udført på unge patienter blev der ikke observeret nogen signifikante ændringer i kognition i forhold til placebo, målt ved Cognitive Drug Research (CDR) System Global Cognition Score, for perampanel. I den åbne forlængelse blev der ikke observeret nogen signifikante ændringer i global CDR-system score efter 52 ugers behandling med perampanel (se afsnit 5.1 Pædiatrisk population)
I en åben, ukontrolleret undersøgelse udført hos pædiatriske patienter blev der ikke observeret klinisk vigtige ændringer i kognition i forhold til baseline målt ved ABNAS efter supplerende behandling med perampanel (se afsnit 5.1 Pædiatrisk population).
Opmærksomhed og humør
Opmærksomhedsniveauet (arousal) faldt på en dosisrelateret måde hos raske forsøgspersoner, der blev doseret med perampanel fra 4 til 12 mg/dag. Humøret forværredes kun efter dosering af 12 mg/dag; ændringerne i humøret var små og afspejlede en generel nedsættelse af årvågenhed. Multiple doseringer af perampanel 12 mg/dag forstærkede også virkningerne af alkohol på årvågenhed og årvågenhed og øgede niveauet af vrede, forvirring og depression som vurderet ved hjælp af Profile of Mood State 5-point ratingskalaen.
Kardielektrofysiologi
Perampanel forlængede ikke QTc-intervallet, når det blev administreret i daglige doser op til 12 mg/dag, og havde ikke en dosisrelateret eller klinisk vigtig effekt på QRS-durationen.
Klinisk effekt og sikkerhed
Partielle anfald
Effektiviteten af perampanel ved partielle anfald blev fastslået i tre 19 ugers, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede, multicenterforsøg med tillægsbehandling på 19 uger hos voksne og unge patienter. Patienterne havde partielle anfald med eller uden sekundær generalisering og var ikke tilstrækkeligt kontrolleret med en til tre sideløbende AED’er. I løbet af en 6-ugers baselineperiode skulle patienterne have mere end fem anfald uden en anfaldsfri periode på over 25 dage. I disse tre forsøg havde patienterne en gennemsnitlig varighed af epilepsi på ca. 21,06 år. Mellem 85,3 % og 89,1 % af patienterne tog to til tre sideløbende AED’er med eller uden sideløbende vagal nervestimulation.
To studier (studie 304 og 305) sammenlignede doser af perampanel 8 og 12 mg/dag med placebo, og det tredje studie (studie 306) sammenlignede doser af perampanel 2, 4 og 8 mg/dag med placebo. I alle tre forsøg blev patienterne efter en 6-ugers baselinefase for at fastlægge baseline-anfaldsfrekvensen før randomisering randomiseret og titreret til den randomiserede dosis efter en 6-ugers baselinefase for at fastlægge baseline-anfaldsfrekvensen før randomisering. I titreringsfasen i alle tre forsøg blev behandlingen indledt med 2 mg/dag og øget i ugentlige intervaller på 2 mg/dag til måldosis. Patienter, der oplevede intolerable bivirkninger, kunne forblive på den samme dosis eller få deres dosis nedsat til den tidligere tolererede dosis. I alle tre forsøg blev titreringsfasen efterfulgt af en vedligeholdelsesfase, der varede 13 uger, hvor patienterne skulle forblive på en stabil dosis af perampanel.
De sammenlagte 50% responderrater var placebo 19%, 4 mg 29%, 8 mg 35% og 12 mg 35%. Der blev observeret en statistisk signifikant effekt på reduktionen af 28-dages anfaldsfrekvensen (baseline til behandlingsfasen) sammenlignet med placebogruppen med perampanelbehandling i doser på 4 mg/dag (studie 306), 8 mg/dag (studie 304, 305 og 306) og 12 mg/dag (studie 304 og 305). De 50 % responderrater i 4 mg-, 8 mg- og 12 mg-grupperne var henholdsvis 23,0 %, 31,5 % og 30,0 % i kombination med enzyminducerende antiepileptiske lægemidler og var 33,3 %, 46,5 % og 50,0 %, når perampanel blev givet i kombination med ikke-enzyminducerende antiepileptiske lægemidler. Disse undersøgelser viser, at en gang daglig indgift af perampanel i doser på 4 mg til 12 mg var signifikant mere effektiv end placebo som supplerende behandling i denne population.
Data fra placebokontrollerede undersøgelser viser, at der observeres en forbedring af anfaldskontrollen med en engangsdosis perampanel på 4 mg dagligt, og at denne fordel øges, når dosis øges til 8 mg/dag. Der blev ikke observeret nogen effektfordel ved dosis på 12 mg sammenlignet med dosis på 8 mg i den samlede population. Fordel ved dosis på 12 mg blev observeret hos nogle patienter, som tolererede dosis på 8 mg, og når det kliniske respons på denne dosis var utilstrækkeligt. En klinisk betydningsfuld reduktion i anfaldsfrekvens i forhold til placebo blev opnået allerede i den anden uge af doseringen, når patienterne nåede en daglig dosis på 4 mg.
1,7 til 5,8 % af patienterne på perampanel i de kliniske studier blev anfaldsfri i løbet af den 3 måneders vedligeholdelsesperiode sammenlignet med 0 %-1.0 % på placebo
Open label extension study
Nyvedsyv procent af de patienter, der afsluttede de randomiserede forsøg hos patienter med partielt indsættende anfald, blev indskrevet i open label extension study (n = 1186). Patienterne fra det randomiserede forsøg blev konverteret til perampanel over 16 uger efterfulgt af en langvarig vedligeholdelsesperiode (≥ 1 år). Den gennemsnitlige gennemsnitlige daglige dosis var 10,05 mg.
Primære generaliserede tonisk-kloniske anfald
Perampanel som supplerende behandling hos patienter på 12 år og derover med idiopatisk generaliseret epilepsi, der oplever primære generaliserede tonisk-kloniske anfald, blev etableret i et multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie (studie 332). Patienter, der var berettiget til en stabil dosis af 1 til 3 AED’er, og som havde mindst 3 primære generaliserede tonisk-kloniske anfald i den 8 ugers baselineperiode, blev randomiseret til enten perampanel eller placebo. Populationen omfattede 164 patienter (perampanel N = 82, placebo N = 82). Patienterne blev titreret over fire uger til en måldosis på 8 mg pr. dag eller den højeste tolererede dosis og blev behandlet i yderligere 13 uger på det sidste dosisniveau, der blev opnået ved afslutningen af titreringsperioden. Den samlede behandlingsperiode var 17 uger. Undersøgelsesmedicinen blev givet én gang dagligt.
Den 50% primære responsrate for primære generaliserede tonisk-kloniske anfald i vedligeholdelsesperioden var signifikant højere i perampanelgruppen (58,0%) end i placebogruppen (35,8%), P = 0,0059. Responderraten på 50 % var 22,2 % i kombination med enzyminducerende antiepileptiske lægemidler og var 69,4 %, når perampanel blev givet i kombination med ikke-enzyminducerende antiepileptiske lægemidler. Antallet af perampanel-patienter, der tog enzyminducerende antiepileptiske lægemidler, var lille (n = 9). Den mediane procentvise ændring i primær generaliseret tonisk-klonisk anfaldsfrekvens pr. 28 dage i titrerings- og vedligeholdelsesperioden (kombineret) i forhold til prærandomiseringen var større med perampanel (-76,5 %) end med placebo (-38,4 %), P < 0,0001. I løbet af vedligeholdelsesperioden på 3 måneder blev 30,9 % (25/81) af patienterne på perampanel i de kliniske undersøgelser fri for PGTC-anfald sammenlignet med 12,3 % (10/81) på placebo.
Andre undertyper af idiopatiske generaliserede anfald
Effektiviteten og sikkerheden af perampanel hos patienter med myokloniske anfald er ikke blevet fastslået. De tilgængelige data er utilstrækkelige til at drage konklusioner.
Effektiviteten af perampanel til behandling af absorptionsanfald er ikke påvist.
I studie 332 blev der hos patienter med PGTC-anfald, som også havde samtidige myokloniske anfald, opnået anfaldsfrihed hos 16,7 % (4/24) på perampanel sammenlignet med 13,0 % (3/23) hos dem, der fik placebo. Hos patienter med samtidige absorptionsanfald blev der opnået anfaldsfrihed hos 22,2 % (6/27) på perampanel sammenlignet med 12,1 % (4/33) på placebo. Frihed fra alle anfald blev opnået hos 23,5 % (19/81) af patienterne på perampanel sammenlignet med 4,9 % (4/81) af patienterne på placebo.
Open label-forlængelsesfase
Af de 140 patienter, der afsluttede studie 332, var 114 patienter (81,4 %) gået ind i forlængelsesfasen. Patienterne fra det randomiserede forsøg blev konverteret til perampanel over 6 uger efterfulgt af en langvarig vedligeholdelsesperiode (≥ 1 år). I forlængelsesfasen havde 73,7 % (84/114) af patienterne en modal daglig perampaneldosis på mere end 4 til 8 mg/dag og 16,7 % (19/114) havde en modal daglig dosis på mere end 8 til 12 mg/dag. Der blev set et fald i PGTC-anfaldsfrekvensen på mindst 50 % hos 65,9 % (29/44) af patienterne efter 1 års behandling i forlængelsesfasen (i forhold til deres baseline-anfaldsfrekvens før perampanel). Disse data var i overensstemmelse med dataene for den procentvise ændring i anfaldsfrekvens og viste, at PGTC 50% responder-raten var generelt stabil over tid fra ca. uge 26 til slutningen af år 2. Lignende resultater blev set, når alle anfald og fraværs- vs. myokloniske anfald blev evalueret over tid.
Konversion til monoterapi
I en retrospektiv undersøgelse af klinisk praksis konverterede 51 patienter med epilepsi, der fik perampanel som supplerende behandling, til perampanelmonoterapi. De fleste af disse patienter havde en historie med partielle anfald. Af disse patienter vendte 14 patienter (27 %) tilbage til adjunktiv behandling i de følgende måneder. Fireogtredive (34) patienter blev fulgt op i mindst 6 måneder, og af disse patienter forblev 24 patienter (71 %) i perampanelmonoterapi i mindst 6 måneder. Ti (10) patienter blev fulgt op i mindst 18 måneder, og af disse forblev 3 patienter (30 %) i perampanelmonoterapi i mindst 18 måneder.
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har udskudt forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med Fycompa i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med behandlingsresistente epilepsier (lokaliseringsrelaterede og aldersrelaterede epilepsi-syndromer) (se afsnit 4.2 for oplysninger om anvendelse hos unge og pædiatrisk brug).
De tre pivotale dobbeltblindede placebokontrollerede fase 3-studier inkluderede 143 unge mellem 12 og 18 år. Resultaterne hos disse unge svarede til dem, der blev set i den voksne population.
Studie 332 omfattede 22 unge mellem 12 og 18 år. Resultaterne hos disse unge svarede til dem, der blev set i den voksne population.
Et 19 ugers, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie med en åben forlængelsesfase (studie 235) blev udført for at vurdere de kortsigtede virkninger på kognition af Fycompa (måldosisinterval på 8 til 12 mg en gang dagligt) som supplerende behandling hos 133 (Fycompa n = 85, placebo n = 48) unge patienter i alderen 12 til under 18 år med utilstrækkeligt kontrollerede partielle anfald. Den kognitive funktion blev vurderet ved hjælp af Cognitive Drug Research (CDR) System Global Cognition t-Score, som er en sammensat score afledt af 5 domæner, der tester Power of Attention, Continuity of Attention, Quality of Episodic Secondary Memory, Quality of Working Memory og Speed of Memory. Den gennemsnitlige ændring (SD) fra baseline til afslutningen af den dobbeltblindede behandling (19 uger) i CDR System Global Cognition t-Score var 1,1 (7,14) i placebogruppen og (minus) -1,0 (8,86) i perampanelgruppen, med en forskel mellem behandlingsgrupperne i LS-midler (95 % CI) = (minus) -2,2 (-5,2, 0,8). Der var ingen statistisk signifikant forskel mellem behandlingsgrupperne (p = 0,145). CDR System Global Cognition t-Scores for placebo og perampanel var henholdsvis 41,2 (10,7) og 40,8 (13,0) ved baseline. For patienter med perampanel i den åbne forlængelse (n = 112) var den gennemsnitlige ændring (SD) fra baseline til afslutningen af den åbne behandling (52 uger) i CDR System Global Cognition t-Score (minus) -1,0 (9,91). Dette var ikke statistisk signifikant (p = 0,96). Efter op til 52 ugers behandling med perampanel (n = 114) blev der ikke observeret nogen effekt på knoglevækst. Der blev ikke set nogen virkninger på vægt, højde og seksuel udvikling efter op til 104 ugers behandling (n = 114).
Et åbent, ukontrolleret studie (studie 311) blev udført for at vurdere forholdet mellem eksponering og virkning af perampanel som supplerende behandling hos 180 pædiatriske patienter (i alderen 4 til 11 år) med utilstrækkeligt kontrollerede partielle anfald eller primære generaliserede tonisk-kloniske anfald. Patienterne blev titreret over 11 uger til en måldosis på 8 mg/dag eller den maksimalt tolererede dosis (ikke over 12 mg/dag) for patienter, der ikke samtidig tager CYP3A-inducerende antiepileptika (carbamazepin, oxcarbazepin, eslicarbazepin og phenytoin), eller 12 mg/dag eller den maksimalt tolererede dosis (ikke over 16 mg/dag) for patienter, der samtidig tager et CYP3A-inducerende antiepileptisk lægemiddel. Perampaneldosis opnået ved afslutningen af titreringen blev fastholdt i 12 uger (for i alt 23 ugers eksponering) ved afslutningen af kerneundersøgelsen. Patienter, der indgik i forlængelsesfasen, blev behandlet i yderligere 29 uger for en samlet eksponeringsvarighed på 52 uger.
I patienter med partielle anfald (n = 148 patienter) var medianændringen i anfaldsfrekvens pr. 28 dage, responderraten på 50 % eller derover og anfaldsfriraten efter 23 ugers perampanelbehandling henholdsvis -40,1 %, 46,6 % (n = 69/148) og 11,5 % (n = 17/148) for samlede partielle anfald. Behandlingseffekterne på medianreduktionen i anfaldsfrekvens (uger 40-52: n = 108 patienter, -69,4 %), 50 % responderrate (uger 40-52: 62,0 %, n = 67/108) og anfaldsfri rate (uger 40-52: 13,0 %, n = 14/108) blev opretholdt efter 52 ugers perampanelbehandling.
I en delmængde af patienter med partielt indsættende anfald med sekundært generaliserede anfald (n = 54 patienter) var de tilsvarende værdier henholdsvis -58,7 %, 64,8 % (n = 35/54) og 18,5 % (n = 10/54) for sekundært generaliserede tonisk-kloniske anfald. Behandlingseffekterne på medianreduktionen af anfaldsfrekvensen (uger 40-52: n = 41 patienter, -73,8 %), 50 % responderrate (uger 40-52: 80,5 %, n = 33/41) og anfaldsfri rate (uger 40-52: 24,4 %, n = 10/41) blev opretholdt efter 52 ugers perampanelbehandling.
I patienter med primære generaliserede tonisk-kloniske anfald (n = 22 patienter, med 19 patienter i alderen 7-<12 år og 3 patienter i alderen 4-<7 år) var medianændringen i anfaldsfrekvens pr. 28 dage, responderraten på 50 % eller derover og anfaldsfriraten henholdsvis -69,2 %, 63,6 % (n = 14/22) og 54,5 % (n = 12/22). Behandlingseffekterne på medianreduktionen i anfaldsfrekvens (uger 40-52: n = 13 patienter, -100,0 %), 50 % responderrate (uger 40-52: 61,5 %, n = 8/13) og anfaldsfri rate (uger 40-52: 38,5 %, n = 5/13) blev opretholdt efter 52 ugers behandling med perampanel. Disse resultater bør betragtes med forsigtighed, da antallet af patienter er meget lille.
Samme resultater blev opnået i en delmængde af patienter med primære generaliserede tonisk-kloniske anfald af idiopatisk generaliseret epilepsi (IGE) (n = 19 patienter, med 17 patienter i alderen 7-<12 år og 2 patienter i alderen 4-<7 år; de tilsvarende værdier var henholdsvis -56,5 %, 63,2 % (n = 12/19) og 52,6 % (n = 10/19). Behandlingseffekterne på den mediane reduktion i anfaldsfrekvens (uger 40-52: n = 11 patienter, -100,0 %), 50 % responderrate (uger 40-52: 54,5 %, n = 6/11) og anfaldsfri rate (uger 40-52: 36,4 %, n = 4/11) blev opretholdt efter 52 ugers perampanelbehandling. Disse resultater skal betragtes med forsigtighed, da antallet af patienter er meget lille.