Håndtering af hypertension hos patienter med diabetes

Effekt af forskellige klasser af antihypertensiva på komponenter af det metaboliske syndrom

Thiaziddiuretika

Flere undersøgelser har antydet en sammenhæng mellem brug af thiazider og udvikling af glukoseintolerance og diabetes. I Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) havde den gruppe, der var randomiseret til chlorthalidon, en højere andel af patienter, der udviklede diabetes, end den gruppe, der var randomiseret til enten amlodipin eller lisinopril . I Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) var der ikke en statistisk signifikant øget diabetesrate ved sammenligning af chlorthalidon med placebo efter 3 år, men i en senere 14,3 års opfølgning udviklede 13 % af de patienter, der fik chlorthalidon mod 8,7 % af dem, der fik placebo ( P < 0,0001), diabetes . I en stor undersøgelse af hypertensive mænd og kvinder havde de, der tog sammenlignet med dem, der ikke tog thiaziddiuretika, efter justering for BMI, en øget risiko for at udvikle diabetes . Vi undersøgte 2624 patienter, der blev sat i behandling med thiaziddiuretika . Stigende værdier af fastende blodglukose (FBG) var forbundet med stigende baseline BMI, og der var en positiv sammenhæng mellem en ny diagnose af diabetes efter thiazidindledning og stigende BMI, der varierede fra 2,7 % i den første kvartil af BMI til 6,5 % i den tungeste kvartil. Undersøgelser har også fundet en sammenhæng mellem blodglukose og thiaziddosis . En gennemgang af ni undersøgelser med en relativt lav dosis (12,5 mg) hydrochlorthiazid som monoterapi viste, at stigninger i glukoseniveauerne hverken klinisk eller statistisk var klinisk eller statistisk forskellige fra baseline-niveauerne . Det er interessant, at der i de fleste af disse undersøgelser ikke var nogen sammenhæng mellem blodtrykseffekter og diuretikadosis. Der er beskrevet en sammenhæng mellem hypokaliæmi og glukoseintolerance, selv hos euglykæmiske personer . Hos patienter på thiazider er hypokaliæmi blevet forbundet med højere FBG, der forbedredes efter udskiftning af kalium .

Thiaziddiuretika kan forringe glukosemetabolismen ved at nedsætte den perifere insulinfølsomhed, hvilket resulterer i øget insulinsekretion . Vores resultater tyder på, at sandsynligheden for at udvikle ny diabetes efter thiazidindledning er forbundet med stigende BMI . Denne sammenhæng understøttes af vores tidligere arbejde (DS). Hos 139 patienter randomiseret til 50 mg hydrochlorthiazid i 2 måneder var der en stigende ændring fra baseline seruminsulinniveauer som følge af stigende body mass index .

Diuretika kan også påvirke lipidmetabolismen. Generelt er det blevet rapporteret, at højdosis diuretika øger serum totalkolesterolet med ca. 4% og serum LDL-kolesterolet med 10% . I ALLHAT havde den gruppe, der var randomiseret til chlorthalidon, et højere totalkolesterolniveau efter 2 år med ca. 3 mg/dL (~1,5 %) end den gruppe, der var randomiseret til enten amlodipin eller lisinopril (P<.001 for begge); denne forskel mindskedes efter 4 år for amlodipin, men ikke for lisinopril . I SHEP var der en lille, men signifikant stigning i det samlede kolesterol (P<.01) og et fald i HDL-kolesterol (P<.01) ved sammenligning af chlorthalidon med placebo efter 3 år. I en anden undersøgelse var der en stigning på 10 % (P<.05) i faste triglycerider fra baseline efter 16 ugers behandling med hydrochlorthiazid sammenlignet med dem, der blev behandlet med valsartan . I en tværsnitsundersøgelse fra Brasilien havde hypertensive patienter, der blev behandlet med diuretisk monoterapi, en mere atherogen lipidprofil (øget total- og LDL-kolesterol og apolipoprotein B) end patienter på kombinerede diuretisk-baserede medicineringsregimer, hvilket tyder på, at den ikke-diuretiske behandling havde en afbødende virkning på lipidprofilen . Mekanismen for diuretikainduceret dyslipidæmi kan være relateret til øget hepatisk produktion, til dels medieret af en reduktion i insulinfølsomhed .

Indflydelsen af ALLHAT-resultaterne på kliniske anbefalinger er kontroversiel . På den ene side er de metaboliske abnormiteter, der er forbundet med chlorthalidon, nævnt ovenfor . På den anden side er det faktum, at de patienter, der randomiseres til chlorthalidon, havde stort set identiske kliniske resultater sammenlignet med lisinopril og amlodipin med hensyn til det primære resultat: forekomsten af koronar hjertesygdom og ikke-dødelig myokardieinfarkt. Med hensyn til sekundære resultater var chlorthalidon overlegen i forhold til amlodipin med hensyn til forebyggelse af hjertesvigt, og sammenlignet med lisinopril var chlorthalidon overlegen som middel til at sænke blodtrykket og forebygge slagtilfælde samt til at forebygge kombineret hjerte-kar-sygdom og måske hjertesvigt. På nuværende tidspunkt mener vi, at thiaziddiuretika (især chlorthalidon) er alternative førstevalgsmidler hos ikke-diabetiske patienter med metabolisk syndrom, men de bør anvendes med forsigtighed hos patienter med forhøjet BMI. I de tilfælde, hvor patienterne bliver diabetiske efter iværksættelse af thiazider, anbefaler vi, at der anvendes en alternativ antihypertensiv klasse i stedet for at behandle de metaboliske konsekvenser af thiazider med diabetisk medicin. Hos diabetikere kan der også anvendes thiaziddiuretika. I de tilfælde, hvor initiering af disse midler resulterer i en forværring af glukosekontrollen, vil vi dog igen anbefale brugen af alternative midler.

β-blokkere

Stedet for β-blokkere i behandlingen af hypertension er kontroversielt. Dette er delvis baseret på, at disse midler er mindre effektive til at reducere forekomsten af slagtilfælde , myokardieinfarkt og død end andre antihypertensiva . Disse resultater kompliceres af den mangfoldighed af β-blokkere, der har forskellige farmakologiske egenskaber. Virkningsmekanismerne og de patofysiologiske virkninger varierer meget blandt de ikke-selektive, selektive og vasodilaterende β-blokkere. Til denne variation kommer virkningerne af midler som carvedilol, der har både ikke-selektive β-blokkere og α1-blokerende egenskaber.

I flere undersøgelser af ikke-selektive eller β1-selektive β-blokkere var der et signifikant fald i insulinfølsomheden hos hypertensive patienter. Dette fald i insulinfølsomhed kan have en skadelig virkning på den glykæmiske kontrol hos patienter med hypertension eller hos patienter med type 2-diabetes mellitus. Hos patienter med det metaboliske syndrom kan faldet i insulinfølsomhed i første omgang kompenseres af stigninger i insulinsekretion fra pancreatiske β-celler. Efter et stykke tid er β-cellerne imidlertid ikke længere i stand til at følge med de stigende insulinbehov, og der kan opstå en stigning i blodglukose og potentielt åbenlys diabetes.

I Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC) havde hypertensive personer, der blev behandlet med β-blokkere, en 28 % øget risiko for at udvikle type 2-diabetes sammenlignet med patienter, der ikke tog nogen medicin . I INVEST-undersøgelsen havde hypertensive personer, der var randomiseret til verapamil-baseret behandling, en 15 % lavere forekomst af nyopstået diabetes end personer i atenolol-gruppen . Andre undersøgelser har fundet lignende resultater ved at sammenligne β-blokkere med enten angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hæmmere eller angiotensinreceptorblokkere (ARB’er) .

Flere handlinger af β-blokkere kan påvirke insulinfølsomhed og glykæmisk kontrol . β-blokkere blokerer pancreatiske β2-receptorer, hvilket resulterer i en hæmning af insulinsekretion, der resulterer i en forringelse af glukosemetabolismen, der fører til hyperglykæmi . Denne virkning er mere udtalt med ikke-selektive β-blokkere, men kan også ses med højere doser af selektive β-blokkere . β-blokkere er blevet associeret med vægtøgning, der fører til det metaboliske syndrom på grund af selve vægtøgningen samt gennem fedmeformidlet forringelse af insulinfølsomheden . Insulin fremmer vasodilatation, hvilket resulterer i øget blodgennemstrømning i skeletmuskulaturen . Under behandling med ikke-selektive β-blokkere forårsager uhindret α1-aktivitet vasokonstriktion, hvilket fører til nedsat blodgennemstrømning til musklerne . Dette kan resultere i nedsat insulinstimuleret glukoseoptagelse og insulinresistens. I insulinresistente tilstande som f.eks. type 2-diabetes og fedme er den endothelafhængige insulinmedierede vasodilatation nedsat, hvilket også kan føre til insulinresistens . I det metaboliske syndrom kan interaktionen mellem fedme og hyperglykæmi og β-blokkere føre til en mere alvorlig skeletal vasokonstriktion, hvilket resulterer i forværring af insulinresistens.

Nyere β-blokkere, der forårsager vasodilatation, synes ikke at have de skadelige virkninger på insulinfølsomhed og glukosemetabolisme, der er beskrevet ovenfor. Carvedilol, som nævnt ovenfor, en ikke-selektiv β-blokker med α1-blokerende egenskaber, har som nævnt ovenfor vist sig at forbedre insulinfølsomheden. Hos 72 hypertensive patienter uden diabetes resulterede carvedilol sammenlignet med metoprolol i en stigning på 14 % i insulinfølsomheden, mens metoprolol førte til et fald . En undersøgelse, der sammenlignede carvedilol med atenolol, havde lignende resultater . I to forsøg, der sammenlignede carvedilol med metoprolol, blev de glykæmiske virkninger ved diabetes mellitus : Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives (GEMINI) og Carvedilol or Metoprolol European Trial (COMET) havde carvedilolgruppen et fald i både insulinresistens og HbA1c, mens metoprololgruppen havde en stigning i HbA1c og ingen ændring fra baseline i insulinresistens (GEMINI) , og forbedrede overlevelsesrater og kardiovaskulære hospitalsindlæggelser (COMET) . I GEMINI var blodtrykket ganske vist ens mellem grupperne, men progression til mikroalbuminuri var mindre hyppig med carvedilol end med metoprolol. Dette kan afspejle en antioxidantvirkning, der er specifik for carvedilol . Resultaterne fra GEMINI tyder også på, at brugen af vasodilaterende β-blokkere måske ikke resulterer i vægtøgning . Ud over carvedilol er vasodilaterende β-blokkere, der er tilgængelige i USA, labetalol og nebivololol.

Virkningerne af β-blokkere på lipidmetabolismen er beskedne, men varierer også alt efter β-blokkertype. Ikke-selektive β-blokkere øger serumtriglyceriderne og har tendens til at sænke HDL-kolesterol, mens kardioselektive β1-blokkere og β-blokkere uden intrinsisk sympathomimetisk aktivitet har kvalitativt lignende, men mindre udtalte virkninger. Disse virkninger kan, i det mindste delvist, være medieret af vægtøgning. I undersøgelsen Losartan Intervention for Endpoint (LIFE) reduktion faldt HDL-kolesterol mere og forblev lavere i løbet af de første 2 år af undersøgelsen hos dem, der blev behandlet med den β1-selektive blokker atenolol sammenlignet med dem, der randomiseres til losartan . I en undersøgelse, der sammenlignede atenolol med metoprolol, øgede behandlingen triglyceriderne i serum med henholdsvis 21 % og 29 % sammenlignet med placebo og sænkede HDL-kolesterolet med ca. 7 % . I en nyere undersøgelse, der sammenlignede virkningerne af carvedilol og metoprolol på serumlipiderne hos diabetiske hypertensive patienter, nedsatte begge lægemidler HDL-kolesterol og øgede triglyceriderne . Ved sammenligning af de to lægemidler var der ingen forskel i HDL-kolesterolniveauet, men carvedilol resulterede i statistisk signifikant lavere niveauer af totalkolesterol, triglycerider og non-HDL-kolesterol.

Baseret på ovenstående synes det logisk hos patienter med det metaboliske syndrom, som har brug for en β-blokker, at behandle dem med et af de nyere vasodilaterende midler, der har neutrale eller gavnlige metaboliske virkninger. Når det er sagt, er der på nuværende tidspunkt kun få undersøgelser, der direkte sammenligner de forskellige typer β-blokkere på hårde kliniske resultater, især den samlede dødelighed. Dertil kommer, at nyere β-blokkere er langt dyrere end ældre midler som atenolol og metoprolol.

ACE-hæmmere og angiotensinreceptorblokkere

For over20 år siden blev det vist, at ACE-hæmmeren captopril gavner glukosemetabolismen og insulinresistensen, især i sammenligning med thiazider . ACE-hæmmere og ARB’er kan udøve gavnlige virkninger på den glykæmiske kontrol gennem en række forskellige mekanismer, der er relateret til hæmning af angiotensin II. Angiotensin II aktiverer det sympatiske nervesystem, hvilket medfører en forringelse af insulinsekretionen og den perifere glukoseoptagelse . Angiotensin II forringer også bugspytkirtelblodgennemstrømningen og øger insulinresistensen, mens ACE-hæmmere direkte forbedrer insulinfølsomheden primært i skeletmuskulaturen .

Størrelsen af ACE-hæmmernes gavnlige virkning på glukosemetabolismen påvises af kliniske forsøg som HOPE-undersøgelsen (HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), der påviste en reduceret rate af nyopstået diabetes mellitus hos patienter, der tog ACE-hæmmeren ramipril . Angiotensin II spiller en central rolle i glukosemetabolismen ud over sin virkning på det sympatiske nervesystem og aldosteronfrigivelsen, som omfatter aktivering af insulinstimulerede mitogene veje, der fremmer proliferation af glat vaskulær muskulatur (MAPK), men undertrykkelse af veje, der er involveret i glukosetransport (PI-3K) . Nitrogenoxidsyntase kan spille en nøglerolle i formidlingen af angiotensinvirkningerne , ligesom oxidativt stress kan spille en vigtig rolle . I en dyremodel for åreforkalkning (Watanabe Heritable Hyperlipidemic Rabbit) førte kombinationen af aldosteronantagonisten eplerenon med ACE-hæmmeren enalapril til additive beskyttende virkninger på endotelfunktionen og åreforkalkningsforandringer . Hos patienter med dokumenteret åreforkalkning sænkede ramipril det højfølsomme C-reaktive protein . Denne “crosstalk” mellem vaskulær vækst og metaboliske veje kan forklare mange af manglerne i det metaboliske syndrom. Hos patienter med kardiel allograftvaskulopati synes ACE-hæmmere at være forbundet med plakreduktion .

Mens mange af de ovenfor gennemgåede undersøgelser har grupperet ACE-hæmmere og ARB’er sammen, da de generelt har lignende virkningsmekanismer, er der forskelle både blandt ACE-hæmmere og mellem ACE-hæmmere og ARB’er. ACE-hæmmerne enalapril og perindopril blev sammenlignet hos normotensive patienter med koronararteriesygdom; ingen af midlerne sænkede blodtrykket, men perindopril var overlegen med hensyn til antioxiderende, antithrombotiske og profibrinolytiske aktiviteter . Hos let hypertensive patienter sænkede zofenopril (en sulfhydryl-holdig ACE-hæmmer) LDL-kolesterol, oxideret LDL, peroxid og øgede den flowmedierede dilatation (en markør for endothelfunktionen) sammenlignet med ramipril (en carboxyl-holdig ACE-hæmmer) og atenolol. Blodtrykket var sammenligneligt i alle tre grupper .

ARB’er synes ikke at være aktive på disse veje. Desuden kan der være forskelle mellem ARB’er. Telmisartan synes f.eks. at aktivere insulinsensibiliserende PPAR-γ-baner , med fordel i prækliniske og kliniske undersøgelser . Undersøgelser hos ikke-diabetiske hypertensive patienter viste en forbedring af insulinfølsomheden, målt ved hjælp af HOMA-teknikken (homeostasis model assessment), når telmisartan blev anvendt alene; denne effekt blev afstumpet, når stoffet blev brugt i kombination med dihydropyridin-kalciumkanalblokkeren nisoldipin . Denne fordel opstod uden ændringer i serumværdierne af det fedtvævsafledte cytokin, adiponectin. Lignende resultater med hensyn til insulinfølsomhed, også vurderet ved HOMA, blev rapporteret i en undersøgelse af hypertensive type 2-diabetiske patienter . Andre forskere har fundet, at telmisartan er forbundet med nedsat vaskulær inflammation, reduceret visceralt fedt og øget adiponectin , mens andre har rapporteret, at telmisartan sammenlignet med candesartan sænkede fastende plasmaglukose og kropsvægt og øgede adiponectin . Det diastoliske blodtryk blev sammenligneligt reduceret i begge behandlingsgrupper i forhold til kontrol . Losartan, en anden ARB, har en uricosuric effekt, som kan være til gavn for kardiovaskulær risiko .

En nyere udvikling i denne behandlingstilgang omfatter reninhæmmere, som forbedrer blodtrykket, men som ikke er blevet undersøgt for deres metaboliske virkninger , selv om nyere data tyder på en forbedring (reduktion) af åreforkalkningsprogressionen med aliskerin .

Kalciumkanalblokkere

Kalciumkanalblokkere (CCB’er) kan forringe insulinfrigivelsen, men denne virkning på glukosemetabolismen synes at blive opvejet af deres virkning med hensyn til at øge den perifere glukoseoptagelse . CCB’er har vist sig ikke at have nogen væsentlig negativ metabolisk effekt , eller en lille negativ effekt . Nogle kortvarige undersøgelser har endda antydet en let positiv virkning på glukose- og insulinmetabolismen . I en undersøgelse er langtidsvirkende CCB’er blevet rapporteret til ikke at have nogen signifikant metabolisk effekt , mens en tidlig undersøgelse, der sammenlignede korttidsvirkende nifedipin med atenolol, viste en forbedring af postprandial glukose (hvilket tyder på forbedret insulinvirkning, da de samtidige insulinkoncentrationer ikke blev påvirket) og triglyceridværdier samt øgede HDL-værdier med førstnævnte middel .

Dihydropyridin CCB’er (dvs, nifedipin) har ingen antiproteinurisk virkning, i modsætning til benzothiazepinet diltiazem og phenylalkylaminet verapamil, og bremser ikke progressionen af diabetisk nefropati . Dette kan have særlig relevans for disse højrisikopatienter. I en undersøgelse af 12 550 ikke-diabetiske hypertensive personer havde personer, der tog β -blokkere, men ikke personer, der tog thiazider, ACE-hæmmere eller calciumkanalblokkere, en øget risiko for at udvikle diabetes . I en undersøgelse af 16176 koronarpatienter med hypertension var der mindre sandsynlighed for, at CCB-baseret behandling (verapamil SR) resulterede i udvikling af nydiagnosticeret diabetes mellitus end β-blokker (atenolol) baseret behandling . I denne undersøgelse mindskede tilføjelse af ACE-hæmmeren trandolapril til verapamil SR risikoen for diabetes mellitus, mens tilføjelse af hydrochlorothiazid til atenolol øgede risikoen. Hos hypertensive patienter med kronisk nyresygdom (stadie ikke defineret, men baseline kreatinin ~1,6), der blev behandlet med enten telmisartan eller amlodipin, faldt kreatinin, proteinuri, IL-6, MMP-9 og totalkolesterol alle, mens 24 timers urinkreatininclearance blev forbedret med telmisartan, men ikke med amlodipin, på trods af sammenlignelig blodtryksreduktion . I et andet forsøg var behandling med ARB valsartan forbundet med en større reduktion af nyopstået diabetes sammenlignet med amlodipin .

CCB’er synes at have systemiske antiinflammatoriske virkninger, der kan være additive med andre antihypertensive midler ; der kan også være en forbedring (reduktion) af det oxiderede LDL-kolesterolniveau .

α-antagonister

Prazosin har ved hjælp af data om fastende og postprandial glukose og insulin vist sig at forbedre insulinfølsomheden hos patienter med essentiel hypertension . Pollare, et al. rapporterede på samme måde, at prazosin direkte forbedrede insulinfølsomheden . Prazosin er også blevet rapporteret til at forbedre HDL-kinetikken . Terazosin synes ikke at have nogen effekt på glukosetolerance eller insulinfølsomhed , selv om mænd med benign prostatahypertrofi, der behandles med terazosin, har forbedrede lipidværdier . Der foreligger ingen data for tamsulosin.

Doxazosin forbedrede glukose- og lipidmetabolismen hos diabetiske patienter og hos patienter med nedsat glukosetolerance . Det er også blevet rapporteret at forbedre insulinresistens og øge LDL-partikelstørrelsen . Doxazosin er også blevet beskrevet som virkende synergistisk med acarbose hos patienter med nedsat glukosetolerance . Når doxazosin blev tilføjet til eksisterende behandlinger hos patienter med utilstrækkeligt behandlet hypertension og nedsat glukosemetabolisme, blev blodtrykskontrollen forbedret i over 1/3 af tilfældene, med samtidig forbedring af glukose- og lipidparametre og en reduktion af risikoen for aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom . Lignende metaboliske fordele opstod, da doxazosin blev sammenlignet med bendrofluazid hos hypertensive patienter , og da doxazosin blev sammenlignet med atenolol . Doxazosin reducerede også serumkoncentrationerne af oxideret LDL-kolesterol (en mere atherogen lipidfraktion) hos hypertensionspatienter . Urapidil har ingen større virkning på glukosemetabolismen, men påvirker gunstigt en anden kardiovaskulær risikomarkør, fibrinogen .

Centralvirkende α-agonister

Clonidin, der virker ved at binde til centrale α-2-adrenerge og imidazolinreceptorer, synes at være metabolisk neutral med hensyn til glukose- og insulinvirkninger ; mere nyligt udviklede imidazolinagonister er ikke blevet undersøgt i vid udstrækning ud fra dette perspektiv . Imidlertid er rilmenidin for nylig blevet rapporteret at have lignende blodtryks-, lipid- og glukosevirkninger som lisinopril hos hypertensive kvinder med metabolisk syndrom .

De metaboliske virkninger af antihypertensiva er opsummeret i tabellen .

De nuværende behandlingsanbefalinger for blodtrykskontrol hos patienter med diabetes er baseret på disse overvejelser om at afbalancere metaboliske, blodtryks-, nyre-, neurologiske (svimmelhed) og elektrolytvirkninger. Den indledende behandling bør omfatte RAS-blokkere (enten ACE-hæmmere eller ARB’er), efterfulgt af en calciumkanalblokker eller et thiazidlignende diuretikum som 2. linje. De nuværende data tyder på, at de skadelige metaboliske virkninger, der kan opstå, ikke opvejer fordelene ved blodtryksreduktion , selv om den nylige ACCOMPLISH-undersøgelse (Avoiding Cardiovascular Events Through COMbination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension) påpegede, at kombinationen af ACE-hæmmeren benazepril med amlodipin sammenlignet med benazepril med hydrochlorthiazid gav fordele med hensyn til reduktion af kardiovaskulære hændelser såsom akutte kliniske hændelser og revaskulariseringer; blodtrykket var sammenligneligt mellem de to grupper .

Livsstilsændringer (vægttab, motion, reduktion af alkoholindtag, rygestop) bør ikke ignoreres. Glukosekontrol, selv om den er prisværdig konceptuelt set, kan være problematisk (se andetsteds). Kaliumovervågning bør fortsætte, og det kan være nødvendigt at begrænse kaliumholdige fødevarer og brugen af ikke-steroide antiinflammatoriske midler . α-blokkere kan, selv om de er effektive med hensyn til blodtryk og prostataeffekter, bidrage til ortostatisk svimmelhed og skal muligvis begrænses eller undgås . Vi må ikke glemme, at mikroalbuminuri er en markør for tidlig diabetisk nefropati samt en risikofaktor for mikro- og makrovaskulær kardiovaskulær sygdom og bør overvåges, og der bør gøres en indsats for at mindske den. Disse overordnede anbefalinger er sammenfattet i de nuværende retningslinjer fra American Diabetes Association (ADA) . Figuren repræsenterer en behandlingsstrategi, der er afledt af ADA (143) og andre (2) retningslinjer.