Abstract
Autoimmun sygdom i skjoldbruskkirtlen i forbindelse med interferonbehandling kan manifestere sig som destruktiv thyroiditis, Graves’ hyperthyreose og autoimmun (ofte subklinisk) hypothyreose, hvor sidstnævnte fortsætter hos mange patienter. Der er skrækindjagende rapporter om en enkelt patient, der udvikler ekstreme former for autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom, som aktiveres af de immunmodulerende virkninger af interferon. En 60-årig mand modtog 48 ugers behandling med pegyleret interferon og ribavirin for kronisk HCV. Seks måneder efter behandlingen rapporterede han om træthed, vægtøgning og nedsat kognition. Serumskjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) var 58,8 mIU/L , fT4 11,1 pmol/L og fT3 4,2 pmol/L med forhøjede anti-TPO (983 IU/mL ) og anti-TG (733 U/mL ) antistoffer. Han begyndte at tage thyroxin med indledende klinisk og biokemisk opløsning, men udviklede symptomer på hyperthyreoidisme med vægttab og tremor 14 måneder senere. Serum TSH var <0,02 mIU/L, fT4 54,3 pmol/L og fT3 20,2 pmol/L, med forhøjet TSH-receptor (TRAb, 4,0 U/L ), anti-TPO (1 163 IU/mL) og anti-TG (114 U/mL) antistoffer. Technetiumscanning bekræftede Graves’ sygdom med bilateral diffus øget traceroptagelse (5,9 % ). Patienten påbegyndte carbimazolbehandling i 6 måneder. Behandlingen blev ophørt efter spontan klinisk og biokemisk remission (TSH 3,84 mIU/L, fT4 17 pmol/L, fT3 4,5 pmol/L og TRAb <1 U/L). Dette rejser behovet for at overvåge skjoldbruskkirtelfunktionen nøje hos patienter både under og efter afslutning af interferonbehandling.
1. Baggrund
Omkring 3 % af verdens befolkning eller 180 millioner mennesker er smittet med hepatitis C-virus (HCV), og 38-76 % vil have mindst én ekstrahepatisk manifestation . I en stor kohorte af amerikanske voksne med HCV vil en lille, men betydelig andel udvikle klinisk signifikant autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom (AITD) (justeret HR 1,13), hvilket gør AITD til den mest almindelige endokrinopati hos HCV-patienter .
Exogen eksponering for interferon- (IFN-) baserede terapier har længe været kendt for at have en forkærlighed for at forårsage AITD. IFN’erne er en familie af cytokinproteiner, der produceres af hvide blodlegemer, fibroblaster og celler i det adaptive immunsystem. I overensstemmelse med deres navn griber de ind i viral replikation blandt andre funktioner. Der findes tre hovedgrupper af IFN, nemlig alfa (α), beta (β) og gamma (γ). Interferon-α anvendes almindeligvis på grund af dets kliniske evne til at ændre immunresponset i en række forskellige tilstande som f.eks. HCV og multipel sklerose. Før fremkomsten af direkte virale antivirale lægemidler (DAA’er) var kombinationen af pegyleret IFN-α og ribavirinbehandling fortsat den gyldne standard for behandling af patienter med kronisk HCV-infektion; i mange dele af verden (herunder Australien) anvendes dog stadig IFN-α-baserede behandlinger . Der er blevet rapporteret talrige tilfælde af AITD hos HCV-patienter i forbindelse med igangværende eller efterfølgende IFN-baseret behandling . Data fra tre undersøgelser af 421 patienter, der var antistofnegative før IFN-α-behandling, viste anti-TPO-positivitet hos 9,5 %, og over halvdelen (58 %) af disse patienter udviklede åbenlys AITD. Samlet set synes AITD at påvirke 2,7 til 10 % eller i gennemsnit 6 % af IFN-α-behandlede patienter .
Hypothyroidisme er den dominerende form for skjoldbruskkirteldysfunktion, men undersøgelser varierer med hensyn til dens forekomst, fra 66 til 97 % af tilfældene . Desuden er over 87 % af hypothyreosepatienterne også positive for anti-TPO-antistoffer, hvilket afspejler, at der er tale om en autoimmun proces. Det er vigtigt at bemærke, at autoimmun hypothyreose kan vare ved hos 56-59 % af patienterne. Forekomsten af hyperthyreoidisme varierer også fra undersøgelse til undersøgelse, idet ca. 25-60 % lider af forbigående thyrotoksicose, mens resten har scintigrafiske og/eller biokemiske tegn på Graves’ hyperthyreoidisme, hvoraf mange har krævet behandling . I modsætning hertil rapporterede en stor undersøgelse af 869 HCV-patienter, der modtog IFN-α, om bifasisk thyroiditis, der var ansvarlig for størstedelen af AITD-tilfældene (58 %) .
Med nogle undtagelser er der meget få caserapporter, der rapporterer ekstremer af AITD hos en enkelt patient i forbindelse med IFN-α-behandling . Begrebet “svingende skjoldbruskkirtel” blev illustreret i to nylige tilfælde, hvor det karakteristiske bifasiske mønster af thyroiditis, indledende TRAb-negativ thyrotoksicose med efterfølgende udvikling af klinisk og biokemisk hypothyreose, derefter blev efterfulgt af biokemiske og scintigrafiske tegn på Graves’ hyperthyreoidisme . Hidtil er der kun få rapporter, der dokumenterer udviklingen af indledende klinisk og biokemisk hypothyreose i forbindelse med høje anti-TPO-titer med efterfølgende udvikling af Graves’ sygdom hos en enkelt patient, hvilket illustrerer et nyt klinisk mønster af AITD. Dette tilfælde fremhæver også vigtigheden af at forstå den patofysiologiske mekanisme, der ligger til grund for det uforudsigelige forløb af autoimmun sygdom i forbindelse med IFN-α, som diskuteret nedenfor.
2. Case Presentation
En 60-årig mand oprindeligt fra Kina uden nogen forhistorie af skjoldbruskkirtel- eller autoimmun sygdom modtog et standardforløb med 48 ugers pegyleret IFN-α og ribavirinbehandling for kronisk HCV (genotype 1b) med opnåelse af vedvarende virologisk respons. Han havde kompenseret kronisk leversygdom med cirrose (Child-Pugh A) uden andre komplikationer og ingen andre rapporterede medicinske problemer. Han nægtede tidligere brug af amiodaron, lithium, medicin eller kosttilskud, der indeholder jod, eller eksponering for kontrast. Han var ikke-ryger og drak ikke alkohol. Seks måneder efter påbegyndt behandling rapporterede han om træthed, vægtøgning på 3 kg og nedsat kognition ved et rutinemæssigt klinisk besøg. Han benægtede ændringer i sin hud, sit hår eller sine tarmvaner. Ved undersøgelsen var hans vitale tegn normale. Hans vægt var 78 kg med et body mass index (BMI) på 26,8 kg/m2. Der var ingen struma, og der var ingen tegn på ødemer, dermopati, oftalmopati eller lymfadenopati. Kardiologiske, respiratoriske og gastrointestinale undersøgelser var normale, og der var især ingen tegn på kronisk leversygdom. En perifer neurologisk undersøgelse, herunder reflekser, var normal.
Serumbiokemi, herunder elektrolytter, nyrefunktion og fuld blodtælling var inden for normale grænser, og der var ingen biokemiske eller serologiske tegn på dekompenseret leversygdom. Alpha-fetoprotein (AFP) var normalt på 3,5 kIU/L . Forbehandlings HCV kvantitativt RNA var >3.000.000 IU/mL og var ikke påviseligt 6 måneder efter påbegyndt behandling. En nylig abdominal ultralyd afslørede en radiologisk normal lever uden tegn på portal hypertension eller hepatiske læsioner. Hans serum thyreoideastimulerende hormon (TSH) før behandlingen var 1,65 mIU/L med et normalt frit T4 (fT4) på 14,5 pmol/L . TSH på undersøgelsestidspunktet (dvs. 6 måneder senere) var 58,8 mIU/L, frit T4 var 11,1 pmol/L, og frit T3 var 4,2 pmol/L (figur 1(a)). Anti-TPO (983 IU/mL, normal <35) og anti-TG (733 U/mL, normal <80) antistoffer var forhøjede (Figur 1(b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
I betragtning af hans symptomer og biokemiske beviser på autoimmun hypothyreose blev patienten påbegyndt standard thyroxinerstatningsterapi for voksne med 100 mcg dagligt. Hans symptomer forbedredes, og der skete en fuldstændig klinisk og biokemisk opløsning af hans hypothyroid tilstand. Fjorten måneder senere kom han tilbage til opfølgning og rapporterede symptomer på hyperthyreose med vægttab, rysten og hjertebanken. Han havde tabt 5 kg i vægt. På undersøgelsestidspunktet var serum-TSH undertrykt på <0,02 mIU/L med forhøjet fT4 på 54,3 pmol/L, fT3 på 20,2 pmol/L og et forhøjet TRAb på 4,0 U/L (normalt <1,0) med anti-TPO (1.163 IU/mL) og anti-TG (114 U/mL) antistoffer. Technetiumscanning afslørede bilateral diffus øget traceroptagelse (5,9 %, normal 0,5-3,5 %), hvilket var i overensstemmelse med Graves’ sygdom (figur 2).
Patientens thyroxin blev stoppet, og han blev sat i antithyreoidbehandling med carbimazol 5 mg TDS. Han afsluttede selv behandlingen 6 måneder senere med heldigvis klinisk og biokemisk remission. Hans serum-TSH var 3,84 mIU/L, fT4 17 pmol/L og fT3 4,5 pmol/L, men med vedvarende forhøjet anti-TPO på 383 IU/mL. Anti-TG 23 U/mL og TRAb < 1 U/L var normale. I skrivende stund var patienten fortsat klinisk og biokemisk euthyroid.
3. Diskussion
Udvikling af hypothyroidisme med efterfølgende Graves’ Disease repræsenterer et sjældent og nyt klinisk mønster af AITD efter IFN-α-behandling. Selv om IFN-α-associeret AITD er blevet beskrevet i mere end 30 år, er de immunologiske mekanismer først for nylig blevet belyst . Dette er klinisk relevant i mange dele af verden, herunder Australien, hvor IFN-α-baserede terapier stadig anvendes til behandling af kronisk HCV-infektion. Selv om DAA’er er ved at blive standardbehandling på verdensplan, omfatter behandlingen af HCV-genotype 1 (54 % af de diagnosticerede tilfælde i den australske befolkning) f.eks. ugentlige pegylerede IFN-injektioner med ribavirin-tabletter to gange om dagen og en tablet simeprevir (Olysio) en gang om dagen. For genotype 3 (37 % af befolkningen) er den vigtigste behandling en kombination af ugentlige pegylerede IFN-injektioner og daglige ribavirin-tabletter over en periode på 26 uger . IFN-α anvendes således stadig i hele landet og i mange dele af verden, hvilket gør de negative virkninger af IFN-α-behandling relevante for hepatologer, endokrinologer og læger i primærsektoren.
Patienter med kronisk HCV uden forudgående behandling med IFN-α har allerede en modulering af immunsystemet. Især er det cytotoksiske respons fra CD4 T-cellerne primet af høje niveauer af cirkulerende interferon-γ (IFN-γ) og interleukin-2 (IL-2). Når der gives exogent IFN-α, forstærkes den cytotoksiske aktivering af CD4 T-celler yderligere, primært via en Th1-medieret vej, og interagerer med unormalt udtrykt hovedhistokompatibilitetskompleks klasse I-antigenoverfladeekspression på thyrocytterne. Slutresultatet er apoptose og ødelæggelse af thyrocytter og skjoldbruskkirtelfollikler . Eksogen IFN-α kan også påvirke skiftet til en Th2-vej, hvilket kan resultere i udvikling af autoantistoffer (f.eks. anti-TPO, anti-TG), der fører til thyrotoksicose som følge af brud på skjoldbruskkirtelfolliklerne og frigivelse af lagrede skjoldbruskkirtelhormoner i kredsløbet. Thyroiditis bekræftes ved lav pertechnetatoptagsscanning og positive thyroidea autoantistoftiter. Thionamider er kontraindiceret i dette tilfælde på grund af sandsynligheden for forværring af skjoldbruskkirteldysfunktion, og kortikosteroider er ineffektive. Efter udtømning af skjoldbruskkirtelhormonreserven kan der opstå hypothyroidisme, som efterfølgende kan genoprettes, selv om mange patienter forbliver hypothyroide . Det er interessant, at vores indekspatient udviklede autoimmun hyperthyreose i overensstemmelse med Graves’ sygdom med positive TRAb-antistoftiter, T3-toksicose og bekræftende scintigrafi efter indledende hypothyreose. Det forhold, at Graves’ sygdom, som menes at skyldes en Th2-medieret produktion af stimulerende TRAb, er langt mindre almindelig hos IFN-α-behandlede patienter, tyder på, at IFN-α fortrinsvis aktiverer Th1-immunitet, hvilket igen fører til den højere forekomst af destruktiv thyroiditis, der ses hos disse patienter. Dette er i overensstemmelse med tidligere rapporter om, at IFN-α kan have undertrykkende virkninger på Th2-immunitet og understøtter resultaterne fra flere undersøgelser, som illustrerer, at den fremherskende form for AITD hos IFN-α-behandlede patienter faktisk er autoimmun hypothyreose .
Og hvorfor Graves’ sygdom udvikler sig senere, selv efter ophør med IFN-α, er ukendt. Det er blevet foreslået, at der sker en yderligere modulation af immunsystemet hos et genetisk modtageligt individ via en Th2-mekanisme, hvilket resulterer i produktion af TSH-stimulerende immunglobulin (TSI) . I modsætning til hypothyroidisme eller bifasisk thyreoiditis kan Graves’ sygdom udvikle sig meget senere efter behandlingen, som hos indekspatienten, der blev thyreotoksisk 9 måneder efter afslutningen af IFN-α-behandlingen. Samlet set kan IFN-α-induceret AITD opstå fra så tidligt som 4 uger til så sent som 23 måneder, med et mediandebut på 17 uger efter påbegyndelse af IFN-α . En undersøgelse afslørede imidlertid ikke en forskel med hensyn til den type AITD, der udviklede sig, og sygdomsdebut. Desuden lykkedes det ikke i en lille undersøgelse af 94 patienter at finde en sammenhæng mellem AITD hos IFN-α-behandlede patienter og virologiske HCV-parametre før behandling, HCV-genotype, den samlede dosis af pegyleret IFN-α eller ribavirin, brug af ikke-pegyleret IFN-α eller virologisk resultat .
Risikofaktorer forbundet med AITD i forbindelse med IFN-α-behandling for HCV omfatter kvindeligt køn (RR 4,4) samt tilstedeværelsen af anti-TPO-antistoffer før behandlingen (RR 3,9); behandling med IFN-α selv er imidlertid blevet forbundet med de novo-udvikling af anti-TPO-antistoffer . At være kvinde og have et højere TSH-niveau før behandling var stærkt forbundet med bifasisk thyroiditis, mens asiatisk etnicitet og nuværende ryger mindskede risikoen . Man kan hævde, at skjoldbruskkirtelfunktionen før behandling kan bruges til at forudsige, hvem der udvikler AITD, men den er utvivlsomt indiceret hos alle patienter, der skal påbegynde IFN-α-behandling. Selv om der ikke findes klare retningslinjer, er det blevet foreslået, at skjoldbruskkirtelfunktionstests vurderes hver måned og 6 måneder efter afslutning af IFN-α-behandling . På baggrund af denne case report kan det foreslås, at skjoldbruskkirtelfunktionstestene vurderes i en længere periode, i op til 2 år, efter IFN-α-behandling. I sidste ende bør overvågningen efter behandlingen individualiseres på grundlag af patientens symptomer, personlig eller familiemæssig historie med skjoldbruskkirtelsygdom og tilstedeværelsen af anti-thyreoidea-antistoffer.
Samtykke
Patientens samtykke blev indhentet før indsendelse af denne caserapport.
Interessekonflikter
Der er ingen interessekonflikter at erklære.
Autors bidrag
R. H. Bishay var involveret i behandlingen af patienten, udarbejdede artiklen og indsamlede patientdata og samtykke. R. C. Y. Chen var involveret i behandlingen af patienten i en tilsynsførende rolle og hjalp med redigeringen af artiklen.