Indledning til COSMIC

COSMIC, Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer, som hostes af Wellcome Trust Sanger Institute, er en af de største og mest omfattende ressourcer til udforskning af virkningen af somatiske mutationer i kræft hos mennesker. Det er resultatet af en massiv indsats fra eksperter med henblik på datakuratering og indeholder data fra tusindvis af publikationer og mange vigtige store kræftgenomforskningsdatasæt. COSMIC fungerer som hovedportal for mindst fire vigtige projekter eller ressourcer: COSMIC – Catalogue Of Somati Mutations In Cancer (katalog over somatiske mutationer i kræft), Cancer Gene Census, Cell Lines Project og COSMIC-3D. Akademiske brugere kan bruge og downloade (med registrering) dataene gratis, så længe de ikke videredistribuerer dataene og accepterer licensbetingelserne. For profit-brugere skal betale et gebyr for at downloade COSMIC. Disse ressourcer giver adgang til et meget rigt sæt data, visualiseringer og fortolkninger til forståelse af kræftmutationer og kræftgener.

COSMIC-databasen

For at gennemse COSMIC kan du blot navigere til hovedsiden og søge efter et gen, en kræfttype, en mutation osv. i søgefeltet. For at illustrere dette vil vi undersøge resultaterne for et enkelt gen. Skriv BRAF i søgefladen og tryk på enter. I skrivende stund gav dette søgeord resultater for 1 gen, 826 mutationer, 49 kræftformer, 226 prøver, 1575 Pubmed-citater og 0 undersøgelser (se fanebladet med resultater). Bemærk, at COSMIC indeholder resultater for næsten 300.000 testede prøver og over 50.000 mutationer i BRAF.

Hvis vi vælger BRAF-resultatet, returnerer COSMIC en detaljeret side, der indeholder: genresuméer, links til andre COSMIC-ressourcer (f.eks. Census-gener, Hallmark-gener osv.), eksterne links, lægemiddelresistens, vævsfordeling, genombrowservisning, mutationsfordeling, varianter og referencer. Vi vil se på nogle få af disse afsnit. Lad os først se på afsnittet Oversigt. Langs toppen af dette afsnit er der flere nyttige ikoner. Ikonet “Census gene” fortæller os, at BRAF er et kendt kræftgen i henhold til Gene Census (se nedenfor). De næste tre ikoner fortæller os, at det også er et “Expert curated gene”, at mutationseksperimenter med indsættelse af mutationer i mus understøtter, at BRAF er et kræftgen, og endelig at BRAF er et “Cancer Hallmark”-gen. Efter disse ikoner er der mange flere detaljer om BRAF, herunder koordinater, synonymer, link til COSMIC-3D (se nedenfor) og meget mere.

Næste punkt: Lad os undersøge genvisningen. Histogrammet over mutationsfrekvensen (substitution) viser et meget dramatisk “hotspot” af mutationer ved position 600 (f.eks. p.V600E). Hold musen over denne del af histogrammet for at se detaljer. Dette er en meget velkendt drivermutation i flere kræftformer.

Nu skal du endelig navigere til afsnittet “Vævsfordeling”. Sorter tabellen efter ‘Punktmutationer’ -> ‘% muteret’. Bemærk, at kræft i skjoldbruskkirtlen og hud (f.eks. melanom) er langt de mest konsekvent muterede på BRAF-genlokus (bemærk NS betyder ikke specificeret). En delmængde af prøverne udviser også gevinster ved kopiantalvariation (CNV) og opreguleret ekspression. Generelt er der en tendens til, at visse overvejende muterede gener er forbundet med kræft af en bestemt oprindelse. Der er dog mange undtagelser fra dette udsagn, og nogle gener (f.eks, TP53) er bredt muterede i mange forskellige kræfttyper.

The Cancer Gene Census

The Cancer Gene Census (CGC) er en løbende indsats for at katalogisere de gener, for hvilke mutationer (somatiske eller germline) er blevet kausalt impliceret i kræft. Den oprindelige optælling og analyse blev offentliggjort i Nature Reviews Cancer af Futreal et al. 2004, men den bliver fortsat regelmæssigt opdateret. CGC anses i vid udstrækning for at være en endelig liste over kræftgener (tumorsuppressorer og onkogener). Naviger til Cancer Gene Census fra dropdown-menuen “Projects”, der findes på alle COSMIC-sider. Denne side er opdelt i tre hovedafsnit: Cancer Gene Census, Breakdown (opdeling) og Abbreviations (forkortelser). I den første sektion vises en simpel tabel over alle Cancer Gene Census-gener.

For at illustrere dette undersøger vi ABL1 (det tredje gen i tabellen). De første fire kolonner indeholder genets beskrivende navn, links til dets COSMIC- og Entrez-gen-sider samt genomisk region med links til COSMIC- og Ensembl Browser-visninger. Andre kolonner fortæller os, at ABL1 er placeret på kromosombånd 9q34.1, som er kendt for at være somatisk muteret i CML, ALL og T-ALL. Det fungerer som onkogen og som en genfusionspartner. Faktisk er ABL1 en del af den måske mest berømte kræftfusion, BCR-ABL, der er et produkt af Philadelphia-kromosomomomomlægningen. Denne fusion definerer og styrer næsten alle tilfælde af CML, og opdagelsen af den førte til et af de mest vellykkede eksempler på målrettet behandling (Imatinib). Hvis du vil vide mere om ABL1’s rolle i kræft, skal du vælge ikonet “Census Hallmark”. Et “hallmark” er en henvisning til den grundlæggende artikel af Hanahan og Weinberg (2000), opdateret i 2011, hvori de foreslog, at alle kræftformer har seks (nu ti) fælles træk (hallmarks), der forklarer omdannelsen af normale celler til ondartede kræftceller. Kuratorerne for Cancer Gene Census har forsøgt at henføre hvert enkelt kræftgen i census til et eller flere af disse hallmarks. Grafen viser, hvilke kendetegn der fremmes (grønne søjler) eller undertrykkes (blå søjler) af ABL1. I dette tilfælde menes ABL1 at fremme proliferativ signalering, ændring af den cellulære energi, genominstabilitet, angiogenese, invasion og metastase og at undertrykke programmeret celledød.

Note: Du skal registrere dig hos COSMIC for at downloade den komplette Cancer Gene Census. Du kan derefter indlæse denne fil i R og bruge linux commandline eller en anden fremgangsmåde til at bestemme listen over TSG’er og onkogener, der i øjeblikket er dokumenteret i CGC.