Jernmangelanæmi er den mest almindelige form for anæmi.1 Jern spiller en central rolle i produktionen af hæmoglobin (Hb) i de røde blodlegemer, som gør det muligt for de røde blodlegemer at transportere ilt effektivt til kroppens væv.1,2 Anæmi som følge af jernmangel kan forårsage træthed, svaghed og åndenød.2 Hvis den ikke behandles, kan jernmangelanæmi blive alvorlig og føre til hjerteproblemer, herunder hurtig eller uregelmæssig hjerterytme, hvilket efterfølgende kan føre til et forstørret hjerte eller hjertesvigt.2
Jernmangelanæmi er mest almindelig hos kvinder med kraftige menstruationscyklusser; kvinder, der er gravide, ammer, eller som for nylig har født; personer, der har gennemgået kirurgi eller fysiske traumer; personer med mavesår eller gastrointestinale sygdomme, herunder cøliaki, colitis ulcerosa eller Crohns sygdom; og vegetarer og andre personer, hvis kost udelukker jernrige fødevarer.3 Patienter, der modtager blodfortyndende medicin, og patienter med nyresvigt, især dem, der er i dialyse, har en øget risiko for jernmangelanæmi.4
Selv om årsagen til jernmangel kan identificeres og behandles, er det generelt nødvendigt at behandle patienten med medicinsk jern, indtil manglen er korrigeret, og kroppens jernniveau er genoprettet.3 Behandlingerne omfatter oral jernbehandling og intravenøs (IV) jernbehandling. IV jernbehandling kan være nødvendig for at behandle jernmangelanæmi hos patienter med alvorlig jernmangel eller kronisk blodtab, hos patienter, der ikke kan tåle oralt jern, hos patienter, der ikke absorberer jern godt, hos patienter med nyresvigt (især patienter i dialyse) eller hos patienter, der modtager supplerende erythropoietin.3,4
I USA har mere end 26 millioner mennesker kronisk nyresygdom (CKD).5 Anæmi er almindeligt forekommende hos patienter med CKD, og jernmangel er den mest almindelige årsag til anæmi hos disse patienter.6 Hos patienter med CKD er anæmi forbundet med øget sygelighed og dødelighed7 , nedsat helbredsrelateret livskvalitet og betydelige sundhedsudgifter8 (tabel 1).
IV-jern er tilgængeligt i en række præparater, herunder jerndextran (højmolekylære og lavmolekylære formuleringer), jernsukrose, jerngluconat, ferumoxytol og jerncarboxymaltose9,10 . IV jernbehandling har vist sig at øge Hb-niveauet og genopbygge jernlagrene.11 Som supplement til behandling med erythropoiesis-stimulerende midler (ESA) er IV jernbehandling blevet hjørnestenen i optimering af Hb-status og reduktion af ESA-doseringsbehovet.9 Faktisk har det vist sig, at IV jerntilskud reducerer brugen af ESA’er med 19 % til 70 %.12
En økonomisk analyse af Medicare-modtagere med CKD i stadie 3 eller 4 og anæmi viste, at de patienter, der ikke blev behandlet med IV jern eller med ESA’er, havde signifikant højere indlæggelsesrater, indlæggelser på kvalificeret plejehjem og dødelighed end de patienter, der modtog behandling med IV jern eller ESA’er.8 Desuden var de samlede sundhedsudgifter højere for de patienter, der ikke fik IV-jern eller ESA’er.8 I året efter indekskvartalet havde patienter med CKD og anæmi, der ikke fik IV-jern eller en ESA i indekskvartalet, signifikant højere sundhedsudgifter for alle årsager.
I denne undersøgelse udgjorde de gennemsnitlige årlige Medicare-erstatninger i alt 42.353 USD (standardafvigelse , 52.887 USD) pr. patient, der ikke modtog IV jern eller en ESA sammenlignet med 34.152 USD (SD, 30.506 USD) for patienter, der modtog IV jern og en ESA; 28.654 USD (SD, 32.068 USD) for patienter, der modtog IV jern uden en ESA; og 38.172 USD (SD, 35.591 USD) for patienter, der modtog en ESA uden IV jern.8 Selv om oral jernbehandling ikke kunne måles i undersøgelsens database, tyder resultaterne fra denne analyse på, at behandlinger for anæmi kan være underudnyttet hos patienter med CKD og anæmi.8
Injectafer en ny, ikke-ondextran IV jernterapi til jernmangelanæmi
I juli 2013 blev jernkarboxymaltoseinjektion (Injectafer; American Regent) godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) til behandling af jernmangelanæmi hos voksne patienter med utilfredsstillende respons på oralt jern eller som er intolerante over for oralt jern og hos voksne patienter med ikke-dialyseafhængig CKD.10,13
Injectafer er den første nondextran IV jernbehandling, der har fået FDA-godkendelse til behandling af jernmangelanæmi hos en forskelligartet gruppe af patienter med denne tilstand, uanset den underliggende årsag.14
Virkningsmekanisme
Ferric carboxymaltose er et kolloidalt jern(III)hydroxid i kompleks med carboxymaltose, en kulhydratpolymer, der frigiver jern.13
Dosering
Ferric carboxymaltose fås som en 750 mg jern/15 ml engangsflaske til engangsbrug. Til patienter, der vejer 50 kg (110 lb) eller mere, gives jernkarboxymaltose i 2 doser, der er adskilt med mindst 7 dage mellem hinanden. Hver dosis gives som 750 mg, for en samlet kumulativ dosis på 1500 mg jern pr. gang. Til patienter, der vejer mindre end 50 kg (110 lb), gives jernkarboxymaltose i 2 doser med mindst 7 dages mellemrum; hver dosis gives som 15 mg pr. kg kropsvægt.13
Behandlingen med jernkarboxymaltose kan gentages, hvis jernmangelanæmi gentager sig.13
Kliniske undersøgelser
Sikkerheden og virkningen af jernkarboxymaltoseinjektion blev evalueret hos 1775 patienter med jernmangelanæmi i 2 randomiserede, åbne, kontrollerede kliniske forsøg (forsøg 1 og forsøg 2). I begge undersøgelser blev ferric carboxymaltose administreret i en dosis på 15 mg pr. kg kropsvægt, op til en maksimal enkeltdosis på 750 mg jern ved 2 lejligheder, adskilt af mindst 7 dage, op til en kumulativ dosis på 1500 mg jern.13
Vurdering 1: Jernmangelanæmi hos patienter med intolerance over for eller utilfredsstillende respons på oralt jern
Vurdering 1 var en randomiseret, åben, kontrolleret klinisk undersøgelse af patienter med jernmangelanæmi, som havde et utilfredsstillende respons på oralt jern (kohorte 1) eller som var intolerante over for oralt jern (kohorte 2) i løbet af den 14-dages indkøringsperiode med oralt jern. Inklusionskriterierne før randomisering omfattede Hb <12 g/dL, ferritin ≤100 ng/mL eller ferritin ≤300 ng/mL, når transferrinmætningen var ≤30 %. Patienterne i kohorte 1 blev randomiseret til at modtage jernkarboxymaltose eller oralt jern i yderligere 14 dage. Patienterne i kohorte 2 blev randomiseret til at modtage jernkarboxymaltose eller et andet IV-jern i henhold til standardbehandling (90 % af patienterne fik jernsukrose).13
I denne undersøgelse var patienternes gennemsnitsalder 43 år (interval, 18-94 år). De primære ætiologier for jernmangelanæmi var kraftige uterusblødninger (47 %) og gastrointestinale lidelser (17 %).
Tabel 2 viser ændringen i Hb fra baseline til den højeste værdi på dag 35 eller efter tidspunktet for intervention. På dag 35 viste patienter, der fik jernkarboxymaltose, stigninger fra baseline i gennemsnitligt ferritin (264,2 ± 224,2 ng/mL i kohorte 1 og 218,2 ± 211,4 ng/mL i kohorte 2) samt transferrinmætningen (13 % ± 16 % i kohorte 1 og 20 % ± 15 % i kohorte 2).13
Søgning 2: Jernmangelanæmi hos patienter med ikke-dialyseafhængig CKD
Søgning 2 var en randomiseret, åben, kontrolleret, klinisk undersøgelse hos patienter med ikke-dialyseafhængig CKD. Inklusionskriterierne omfattede Hb ≤11,5 g/dL, ferritin ≤100 ng/mL eller ferritin ≤300 ng/mL, når transferrinmætningen var ≤30 %. Undersøgelsespatienterne blev randomiseret til at modtage jernkarboxymaltoseinjektion eller jernsukroseinjektion, USP (Venofer).13
Middelalderen for patienterne i denne undersøgelse var 67 år (interval 19-96 år).
Basislinjen og ændringen i Hb fra basislinjen til den højeste værdi mellem basislinjen og dag 56 eller tidspunktet for interventionen er vist i tabel 3. På dag 56 viste patienter, der blev behandlet med jernkarboxymaltose, stigninger fra baseline i gennemsnitligt ferritin (734,7 ± 337,8 ng/mL) og transferrinmætning (30 % ± 17 %).13
Bivirkninger
I de 2 randomiserede kliniske forsøg blev i alt 1775 patienter eksponeret for jernkarboxymaltose-injektion i en dosis på 15 mg/kg kropsvægt og op til en maksimal enkeltdosis på 750 mg jern ved 2 lejligheder, adskilt af mindst 7 dage, for en kumulativ dosis på 1500 mg jern.
De bivirkninger, der er rapporteret af ≥1% af patienterne, er vist i tabel 4.
De mest almindelige bivirkninger (≥2%) i forbindelse med jernkarboxymaltose er kvalme, hypertension, rødme, hypofosfatæmi og svimmelhed.13
Varsel og forsigtighedsregler
Der er ikke udført formelle undersøgelser af lægemiddelinteraktioner med jernkarboxymaltose.13
Kontraindikationer. Ferric carboxymaltose er kontraindiceret hos patienter, der er overfølsomme over for ferric carboxymaltose eller nogen af dets inaktive komponenter.13
Overfølsomhedsreaktioner. Alvorlige overfølsomhedsreaktioner, herunder reaktioner af anafylaktisk type, hvoraf nogle har været livstruende og dødelige, er blevet rapporteret hos patienter, der får jern(III)-carboxymaltose. Patienterne kan præsentere sig med chok, klinisk signifikant hypotension, bevidsthedstab og/eller kollaps. Patienterne skal overvåges for tegn og symptomer på overfølsomhed under og efter indgift af jern(III-carboxymaltose) i mindst 30 minutter og indtil de er klinisk stabile efter afslutning af infusionen. Ferric carboxymaltose bør kun administreres, når personale og terapier er umiddelbart tilgængelige til behandling af alvorlige overfølsomhedsreaktioner.13
Hypertension. Hypertension blev rapporteret hos 3,8 % af patienterne i 2 kliniske forsøg. Forbigående forhøjelser af det systoliske blodtryk, der undertiden optrådte sammen med rødme i ansigtet, svimmelhed eller kvalme, blev observeret hos 6 % af patienterne i disse 2 undersøgelser. Disse forhøjelser opstod generelt umiddelbart efter dosering og forsvandt inden for 30 minutter. Patienterne skal overvåges for tegn og symptomer på hypertension efter hver injektion af jern(III-carboxymaltose).13
Laboratoriske testforandringer. I de 24 timer efter indgift af ferric carboxymaltose kan laboratorieanalyser overvurdere serumjern og transferrinbundet jern ved også at måle jern i ferric carboxymaltose.13
Sygeplejersker. Forsigtighed bør udvises ved indgift af jernkarboxymaltose til en ammende kvinde.13
Graviditet. Der er ikke gennemført tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser hos gravide kvinder. Ferric carboxymaltose bør kun anvendes under graviditet, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.
Pædiatrisk brug. Sikkerheden og effektiviteten af jern(III)-carboxymaltose er ikke blevet fastslået hos pædiatriske patienter.13
Slutning
FDA-godkendelsen af Injectafer, en ikke-dextran-holdig jernbehandling, giver en ny IV-behandlingsmulighed til patienter med jernmangelanæmi, som ikke kan bruge oralt jern, som ikke reagerer tilfredsstillende på oralt jern, eller som har ikke-dialyseafhængig CKD.
FDA’s godkendelse af jernkarboxymaltoseinjektion var baseret på 2 store, randomiserede, kontrollerede kliniske undersøgelser med mere end 3500 patienter (hvoraf 1775 blev behandlet med jernkarboxymaltoseinjektion). De hyppigste bivirkninger (≥2%) i forbindelse med jernkarboxymaltose er kvalme, hypertension, rødme, hypofosfatæmi og svimmelhed.
- MedlinePlus. Jernmangelanæmi. Opdateret 3. marts 2013. www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000584.htm. Tilgået den 8. november 2013.
- Mayo Clinic personale. Jernmangelanæmi. 4. marts 2011. www.mayoclinic.com/health/irondeficiency-anemia/DS00323. Tilgået den 7. november 2013.
- American Society of Hematology. Jernmangelanæmi. www.hematology.org/patients/blood-disorders/anemia/5263.aspx. Tilgået den 11. november 2013.
- Cleveland Clinic. Intravenøs jerntilskud. Revideret den 1. marts 2010. http://my.clevelandclinic.org/disorders/anemia/hic_intravenous_iron_supplementation. aspx. Tilgået den 11. november 2013.
- Coresh J, Selvin E, Stevens LA, et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA. 2007;298;298:2038-2047.
- Gotloib L, Silverberg D, Fudin R, Shostak A. Jernmangel er en almindelig årsag til anæmi ved kronisk nyresygdom og kan ofte korrigeres med intravenøst jern. J Nephrol. 2006;19;19:161-167.
- Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI); National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease (KDOQI-retningslinjer for klinisk praksis og kliniske praksisanbefalinger for anæmi ved kronisk nyresygdom). Am J Kidney Dis. 2006;47(5 suppl 3):S1-S146.
- Knight TG, Ryan K, Schaefer CP, et al. Kliniske og økonomiske resultater hos Medicare-modtagere med kronisk nyresygdom i stadie 3 eller stadie 4 og anæmi: den rolle, som intravenøs jernbehandling spiller. J Manag Care Pharm. 2010;16;16:605-615.
- Krikorian S, Shafai G, Shamim K. Håndtering af jernmangelanæmi ved CKD med IV-jern. US Pharm. 2013;38:22-26.
- Brooks M. FDA godkender Injectafer til jernmangelanæmi. Medscape Medical News. August 1, 2013. www.medscape.com/viewarticle/808800. Tilgået den 4. november 2013.
- Van Wyck DB, Roppolo M, Martinez CO, et al; for the United States Iron Sucrose (Venofer) Clinical Trials Group. Et randomiseret, kontrolleret forsøg, der sammenligner IV-sukkerose med oral jern hos anæmiske patienter med ikke-dialyseafhængig CKD. Kidney Int. 2005; 68:2846-2856.
- Shander A, Spence RK, Auerbach M. Kan intravenøs jernbehandling opfylde de udækkede behov, der er skabt af de nye restriktioner for erythropoetiske stimulerende midler? Transfusion. 2010;50;50:719-732.
- Injectafer (ferric carboxymaltose injection) . Shirley, NY: American Regent, Inc; 2013.
- Vifor Pharma. Injectafer modtager amerikansk FDA-godkendelse til behandling af jernmangelanæmi. Pressemeddelelse. 26. juli 2013. www.viforpharma.com/en/Media/media releases/2013/20130726_injectafer-us-approval.php. Tilgået den 11. november 2013