Transmukosal administration af medicin er ikke et unikt koncept i sundhedssystemet. Medicin, der gives på denne måde, omfatter fentanyl transmucosale sugetabletter, sublingualt nitroglycerin og intranasal DDAVP, og har eksisteret med stor klinisk succes i mange år. Intranasal (IN) tilførsel af medicin er et relativt nyt interesseområde inden for transmucosal medicintilførsel, men er ved at vinde popularitet inden for sundhedssektoren af flere årsager. For det første har næsehulen et tæt vaskulært netværk, der giver en direkte vej ind i blodstrømmen for medicin, som let krydser slimhinderne. Denne direkte vej undgår gastrointestinal ødelæggelse og hepatisk førstegangsmetabolisme af disse lægemidler, hvilket effektivt øger deres biotilgængelighed og omkostningseffektivitet, samtidig med at virkningstiden forkortes. Næsens nærhed til hjernen fører også til en hurtigere udligning mellem blodet og cerebrospinalvæsken og dermed til en hurtigere virkning end ved konventionelle veje. Endelig er absorptionshastigheden og tiden til maksimale plasmakoncentrationer sammenlignelige med IV-administration og er generelt bedre end subkutane eller intramuskulære ruter.
Anvendelsen af IN-medikamenttilførsel er også af særlig interesse for områderne præhospital og akutmedicin. Ud over de ovennævnte grunde er IN-medicinadministration en overlegen teknik, fordi den ikke kræver steril teknik eller invasivt udstyr som f.eks. intravenøse katetre. Den udsætter ikke behandleren for risiko for kontaminering ved nålestik, især i miljøer som f.eks. en ambulance i bevægelse eller i en kaotisk traumeafdeling. Det er umiddelbart og let tilgængeligt for alle patienter, uanset om de er forandrede eller kampvillige. Alternativt er der nogle ulemper ved IN-medicinadministration, som udøveren bør være opmærksom på. For det første er der et begrænset antal lægemidler, der er blevet undersøgt ved hjælp af IN-ruten. Mange lægemidler er ikke tilstrækkeligt koncentreret til at opnå den ønskede virkning intranasalt. Desuden er den kliniske virkning af en IN-medicinering i høj grad afhængig af tilstanden af patientens næseslimhinde.
Resten af dette kapitel vil yderligere behandle det hurtigt voksende område for IN-medicinering, især med hensyn til anatomi og fysiologi, farmakokinetik, metoder til IN-medikamentadministration og specifikke lægemidler, der anvendes via denne metode.
Anatomiske og fysiologiske overvejelser
For at forstå, hvorfor IN-medicinadministration er en så effektiv metode til lægemiddeltilførsel, er det vigtigt at sætte sig ind i selve næsenes struktur og funktion. Næsen er bedst kendt for sin primære funktion: lugtesansen. Den er imidlertid også involveret i filtrering, opvarmning og befugtning af indåndingsluft. Luften trænger ind gennem næseborene og passerer gennem snoede hulrum, der kaldes turbinater. Turbinaterne skaber – som navnet antyder – en turbulent strøm, der fordeles til den fugtige næseslimhinde, som ligger bagved. Det samlede overfladeareal af denne slimhinde er større end 180 kvadratcentimeter, hvoraf mere end 90 % anses for at være en rigt vaskulariseret slimhinde, der er involveret i passage af væsker mellem slimhinden og det underliggende epitel. Vaskulariteten i dette område er ekstremt tæt; der er flere blodkar pr. gram væv her end i hjerne, lever eller endog muskelvæv.
Der er beviser for, at molekyler, der passerer gennem næsehulerne og kommer i kontakt med næseslimhinden, absorberes ikke kun i blodbanen, men også direkte i cerebrospinalvæsken (Westin et al.). Den olfaktoriske slimhinde ligger under den cribriformiske plade og indeholder olfaktoriske celler, som strækker sig gennem denne plade direkte ind i kraniet. Molekyler, der optages på denne måde, omgår blod-hjernebarrieren og kommer hurtigt i ligevægt med cerebrospinalvæsken. Denne indgiftsvej er almindeligt kendt som “næse-hjerne”-vejen og har vigtige implikationer med hensyn til tilførsel af centralt virkende lægemidler som f.eks. beroligende midler, antiepileptika og opiater.
Farmakokinetiske faktorer, der påvirker virkningen
Ud over en forståelse af anatomien og fysiologien ved IN-administration af lægemidler er der flere generelle principper, der styrer farmakokinetikken for lægemidler, der indgives intranasalt.
Der er flere fysiske overvejelser med hensyn til anvendelighed og effektivitet af IN-administration af lægemidler. For at opnå optimal virkning er den mængde, der administreres via IN-metoden, kritisk; for lille mængde vil potentielt være ineffektiv, mens for stor mængde vil forårsage nasal afstrømning. Det er klart, at jo større slimhindeoverflade, jo større er den mængde medicin, der kan absorberes. Ved at halvere dosis og give en halv dosis i hvert næsebor kan man effektivt øge absorptionsoverfladen; den ideelle mængde medicin til IN-administration er 0,25 til 0,3 mL pr. næsebor. Optimal mekanisk fordeling af IN-administrationen er også afgørende for dens effektivitet. Forsøg med næsedråber, plastikflaskeforstøvere, forstøverpumper og aerosol under tryk viser, at forstøverpumpen er det mest effektive middel til at give en konstant IN-medicindosis med acceptabel slimhindefordeling (Mygind og Vesterhauge). Forstøvning fremstiller medicin i opløselige partikler, der har optimal størrelse til absorption gennem næseslimhinden (2-10 mikrometer); for store partikler vil danne aflejringer på næseslimhinden, mens for små partikler vil passere gennem næsehulen og ud i lungerne.
Anatomiske faktorer er også afgørende for effektiviteten af IN-administrationen. Optimal tilstand af næseslimhinden, herunder blodgennemstrømning til området, sikrer tilstrækkelig absorption og distribution. Traumer, kirurgi og kokaininduceret ødelæggelse af næseslimhinden påvirker alle disse parametre. Tilsvarende vil patienter med overdreven epistaxis eller overdreven slimproduktion give problemer med tilstrækkelig administration af IN-medikamenter.
En anden vigtig faktor, der påvirker IN-effekten, er biotilgængelighed, dvs. den del af det administrerede lægemiddel, der når frem til målvævet. Biotilgængelighed er afhængig af en række faktorer, herunder et lægemiddels fysisk-kemiske egenskaber, såsom dets molekylvægt, lipofilihed og pKa, samt lægemidlets formulering. F.eks. vil lipofile lægemidler med lav molekylvægt, der er uladede i nærheden af pH 7, let krydse cellemembraner (slimhinder, vaskulære membraner, blod-hjernebarrieren) og nå blodstrømmen og den nærliggende cerebrale rygmarvsvæske. Det er også vigtigt at forstå, at lægemidler, der administreres IN, vil undgå first-pass-metabolisme og have højere biotilgængelighed, end hvis de gives oralt.
Optimale præparater til IN-levering er solubiliserede formuleringer af lægemidler i de mest koncentrerede doser, der er til rådighed. En samling af hyppigt anvendte IN-medikamenter er tilgængelig online på http://intranasal.net/Treatmentprotocols/default.htm. De anbefalede doser er baseret på den aktuelle litteratur, behandlingsprotokoller på flere hospitaler og anekdotiske rapporter. Bemærk venligst, at brugen af medicin via IN-administration er off-label, og at doseringerne kan variere fra patient til patient og i forskellige kliniske scenarier.
Metoder til intranasal medicinadministration
Der findes flere metoder til IN-administration af medicin, nogle er vanskeligere end andre. Den optimale metode er en metode, der er behagelig for patienten, som maksimerer lægemiddeltilførslen og sikkerheden for den sundhedsperson, der administrerer medicinen.
Den mest grundlæggende metode til tilførsel af medicin til næseslimhinden er snifning. Denne metode anvendes af illegale stofbrugere og indebærer “sniffing” af et stærkt koncentreret pulver af stof eller medicin gennem et næsebor med efterfølgende absorption af stoffet gennem næseslimhinden. Denne metode til medicinadministration er ubehagelig og kræver patientens aktive og villige deltagelse og er derfor mindre ønskelig.
En anden metode til IN-administration af lægemidler er at indsprøjte lægemidlet som en væske i næsen med en dråber eller sprøjte. For det meste har undersøgelser vist, at dette kan være en effektiv metode til lægemiddeltilførsel. Ulemperne omfatter dog et relativt lille slimhindeareal til absorption og afstrømning af lægemidlet bag i svælget. Denne indgiftsmetode kræver en liggende patient, der er eftergivende og ikke straks pudser næsen efter indgift af lægemidlet.
En mere effektiv teknik til indgift af IN-lægemidler er ved hjælp af forstøvet eller sprayet indgift. En sprøjte eller en enhedsdispumpe med medicin er fastgjort til en forstøverspids, der sprøjter medicinen i fine partikler, når de forlader reservoiret. Undersøgelser har vist, at forstøvere optimerer fordelingen af lægemidlet på tværs af næseslimhinden og fører til en generel forøgelse af lægemidlets biotilgængelighed. Desuden er forstøveren mere “brugervenlig” for både patienten og sundhedspersonalet. Patienterne behøver ikke at være i en bestemt stilling, og indgivelsestidspunktet er så hurtigt, at det ikke er nødvendigt at fastholde dem. Da medicinen forstøves til en fin tåge, er der mindre sandsynlighed for, at den bliver pustet ud af næsen af patienten, før den absorberes. Der findes i dag flere kommercielt tilgængelige apparater til forstøvning af medicin til IN-administration, herunder Accuspray Nasal AtomizerTM, MAD (Mucosal Atomization DeviceTM), OptinoseTM og ViaNasa Electronic AtomizerTM.
Medicin, der anvendes intranasalt
Der findes mange klasser af medicin, der kan anvendes intranasalt, hvoraf mange er anvendelige i præhospitale og akutte situationer. Disse lægemidler omfatter antiepileptika, opiatanalgetika og opiatantagonister, beroligende midler, topiske anæstetika, glukagon til hypoglykæmi og midler til epistaxekontrol. Der opdages hver dag mange nye lægemidler eller nye anvendelser af almindelige lægemidler via IN-vejen. Naturligvis er de lægemidler, der har en hurtig virkning, de mest ønskelige til brug i et akutplejemiljø. IN-anvendelse af specifikke lægemidler i præhospitale eller akutte situationer diskuteres nedenfor.
Antiepileptika er særligt nyttige via IN-vejen i forbindelse med status epilepticus, når hurtig ophør af anfaldsaktivitet er altafgørende. Benzodiazepiner anvendes hyppigt til ophør af intrakurrerende anfald, og både lorazepam og midazolam er blevet anvendt ad IN-vejen til at standse status epilepticus. Disse er attraktive lægemidler at indgive intranasalt, fordi de let krydser både næseslimhinden og blod-hjernebarrieren og let kan indgives ad IN-vejen, når det er vanskeligt at få IV-adgang til en anfaldspatient. Undersøgelser, der sammenligner IN-midazolam med andre indgiftsveje til øjeblikkelig ophør af anfald hos børn, har vist samme eller bedre effektivitet og sikkerhed. Flere undersøgelser har konkluderet, at IN-midazolam har større effektivitet med hensyn til anfaldsophør, bekvemmelighed og social acceptabilitet, og at det i sikkerhedsprofilen mindst svarer til rektal diazepam hos den pædiatriske patient (Scott et al., Camfield et al. og Holsti et al.). Sammenligning af IN midazolam med IV diazepam til anfaldsophør hos børn viser samme sikkerhed og effektivitet, men IN midazolam har en kortere tid til anfaldsophør, hovedsagelig på grund af den tid, det tager at opnå IV-adgang (Lahat et al., Mahmoudian og Zadeh). Andre undersøgelser giver dokumentation for sikker og effektiv IN-midazolam til anfaldsophør hos børn i hjemmet (Wilson et al., Harbord og Holsti). En lille undersøgelse udført i Afrika fandt øget effektivitet af IN lorazepam sammenlignet med IM paraldehyd (et almindeligt antiepileptisk lægemiddel i mange uudviklede lande) (Ahmad et al).
En række undersøgelser har behandlet sikkerheden og effektiviteten af IN-administration af lægemidler til let proceduremæssig sedation på skadestuen. En undersøgelse, der sammenlignede IN-midazolam med IV-midazolam og ketamin, viste øget effektivitet og lettere titrering med de IV-administrerede lægemidler; der blev imidlertid opnået tilstrækkelig sedation hos 92 % af patienterne med IN-midazolam, og tiden til udskrivelse var 19 minutter tidligere i denne gruppe (Acworth et al.). IN sufentanil og midazolam viste sig at være lige så sikre og mere effektive til sedation af pædiatriske patienter til lacerationsreparationer som IM demerol, promethazin og chlorpromazin, samtidig med at de også reducerede opvågningstiden og tiden til udskrivelse (Bates et al.). Interessant nok er brugen af IN-midazolam ikke forbundet med respirationsdepression, som det ses med IV-midazolam; dette tilskrives en mere stabil, jævn absorption gennem slimhinden sammenlignet med den hurtige indsættende virkning af en IV-bolus.
Der er også noget evidens for effektiviteten af IN-medicinering hos agiterede og/eller floride psykotiske voksne. Traditionelt foretrækkes IM-administration frem for IV-administration på grund af vanskeligheden ved at etablere IV-adgang hos en ikke-samarbejdsvillig patient. En alternativ metode til IM-administration foretrækkes imidlertid på grund af risikoen for nålestik for sundhedspersonalet. På grund af vanskelighederne med at opnå informeret samtykke til et forsøg, der sammenligner traditionelle metoder med IN-administration på disse patienter, er der i øjeblikket kun meget begrænsede data til rådighed. Der findes små undersøgelser, der undersøger effektiviteten af IN-midazolam eller lorazepam hos psykiatriske patienter med moderat succes (Neff et al. og Wermeling et al.), men det lave antal forsøgspersoner gør det vanskeligt at ekstrapolere til store populationer. De første resultater tyder på, at IN haloperidol kan være en sikker og effektiv metode til sedation af den akut agiterede patient i præhospitale eller akutte omgivelser med maksimale serumniveauer og sedation inden for 15 minutter (Miller et al.).
Endelig er muligheden for IN-medicin til hurtig tilførsel til analgesi af særlig interesse for sundhedspersonalet i præhospitale og akutte omgivelser, da akutte smerter er meget almindelige i disse miljøer. IN-analgetisk medicingivning, især for opiatmedicin, har vist sig at være et hurtigt og enkelt alternativ til intramuskulær eller intravenøs medicinadministration. Undersøgelser har vist, at opiater, der indgives intranasalt, har en lignende virkningstid som opiater, der indgives intravenøst, og har den ekstra fordel, at de er enkle at indgive og smertefri for patienten. På den anden side har en del forskning og klinisk erfaring antydet, at IN-opiater kan have store variationer i de kliniske virkninger og dermed kan være farligere at anvende end konventionelle administrationsveje. Fortalere for IN-administration af opiater hævder, at der er stor variabilitet mellem patienterne i de kliniske virkninger af opiater ved intravenøs, oral eller intramuskulær administration, og at dette ikke på forhånd bør udelukke brugen af IN-administration af opiater. Desuden kan den potentielt store operatørvariabilitet ved IN-administration af lægemidler minimeres ved hjælp af standardisering af dosering og metode (Dale, Hjortkjaer og Kharasch). På trods af disse kontroverser har flere undersøgelser vist nytten af IN-opiatadministration i præhospitale og akutte situationer, herunder anvendelse af IN-fentanyl og ketamin ved skift af brandforbindinger, IN-diamorfin hos patienter med seglcellekrise, IN-fentanyl hos ambulancekørselspatienter og IN-fentanyl hos smertepatienter på pædiatriske skadestueafdelinger (Telfer m.fl., Rickard m.fl., andre). De fleste af disse undersøgelser har haft klare resultater til fordel for brugen af IN-opiater. På samme måde er IN-antidotes til narkotiske stoffer og benzodiazepiner (såsom henholdsvis naloxon og flumazenil) blevet afprøvet i begrænset omfang, men med gode resultater.
Summarum
Administration af medicin via den intranasale rute er af stor interesse for det medicinske samfund. IN lægemiddeladministration giver mulighed for hurtig levering af medicin til et rigt vaskulært plexus med henblik på hurtig absorption i blodbanen og endda direkte over den cribriformiske plade til cerebrospinalvæsken med henblik på hurtig optagelse i hjernen. Der er stor nytteværdi af denne medicineringsmetode inden for præhospital og akutmedicinsk behandling, hvor der ønskes en hurtig virkning af medicinen, og hvor det ofte er vanskeligt at få adgang til medicingivning ad andre veje. Som nævnt ovenfor er der præcedens for brugen af intranasal administration af antiepileptika, opiatanalgetika og opiatantagonister, proceduremæssig sedation og sedation af den urolige patient. Selv om disse undersøgelser understreger effektiviteten og sikkerheden af IN-administration af lægemidler, er der behov for yderligere kliniske undersøgelser på særlige områder, f.eks. i forbindelse med sedation af den akut ophidsede patient.