Klassifikation af blodtryksniveauer ved ambulant blodtryk ved hypertension

Ambulatorisk blodtryksmåling (ABPM) er blevet etableret som en metode af første valg ved specifikke indikationer, f.eks. white coat hypertension, evaluering af antihypertensiv behandling og cirkadiske mønstre for blodtryk.1,2 Nyligt offentliggjorte undersøgelser har præcist defineret niveauet for normalt ambulant blodtryk.3-5 Desuden er ABPM’s prognostiske værdi blevet evalueret i forskellige højt udvalgte hypertensive populationer.6-8 Der mangler dog stadig data, der sammenligner ABPM og klinisk blodtryk i en moderat til svær hypertensiv population. Mens klinisk blodtryk over normalitet er inddelt i stadier, findes der ingen tilsvarende klassifikationer for ABPM. En sådan mangel på tilsvarende stadier mellem klinisk og ambulant blodtryk begrænser brugen af ABPM i den daglige kliniske praksis. Ingen undersøgelser har klassificeret hypertension ved hjælp af ABPM i overensstemmelse med den anbefalede klassificering ved klinisk blodtryk. Vi gennemførte derfor en undersøgelse (1) for at definere stadier af hypertension ved ABPM svarende til kliniske blodtryksstadier i en hypertensiv population og (2) for at vurdere, om disse stadier har prognostisk virkning svarende til kliniske blodtryksstadier ved at overvåge fatale og ikke-dødelige kardiovaskulære hændelser.

Metoder

Undersøgelsen blev udført på Hypertension Unit of the Department of Emergency Medicine i Wien. I alt blev 736 patienter inkluderet mellem januar 1994 og juni 2001. Alle patienter blev informeret om undersøgelsesprotokollen og gav deres informerede samtykke inden inddragelse i undersøgelsen. Inklusionskriterierne var tegn på hypertension defineret som et blodtryk ≥140/90 mm Hg vurderet ved 3 målinger ved 3 på hinanden følgende besøg i henhold til American Heart Associations retningslinjer.9 Patienter med sekundær hypertension blev udelukket. Tilstedeværelsen af tidligere kardiovaskulære hændelser udgjorde ikke en udelukkelse hos personer, der opretholdt deres normale fysiske og arbejdsmæssige aktiviteter. I begyndelsen omfattede undersøgelsesproceduren et lægebesøg, som fandt sted om morgenen og bestod af en omfattende sygehistorie, en fysisk undersøgelse og en vurdering af antihypertensiv lægemiddelbehandling. Der blev udført 24-timers ABPM på indgangstidspunktet. Forekomsten af kardiovaskulære hændelser i løbet af opfølgningstiden blev registreret. Der var krav om en opfølgning på mindst 6 måneder for at blive inkluderet i analysen.

Klinikblodtryksmålinger

Ved lægebesøget (kl. 8 til 11) blev blodtrykket målt i rolige omgivelser med et kviksølvblodtryksmåler med patienten i siddende stilling efter 5 minutters hvile i overensstemmelse med anbefalingerne fra British Hypertension Society10 . Systoliske og diastoliske blodtryksværdier (henholdsvis Korotkoff fase I og fase V) repræsenterede ved hvert besøg gennemsnittet af 3 forskellige aflæsninger målt med 5 minutters mellemrum. Hos enhver patient blev sphygmomanometriske målinger foretaget af den samme læge.

Ambulatorisk blodtryksovervågning

Ambulatorisk blodtryksovervågning blev udført med oscillometriske Meditech ABPM-04-apparater, som tidligere var blevet valideret og anbefalet til klinisk brug.11,12 Overvågningsudstyret blev anvendt ved afslutningen af lægebesøget. Manschetten blev fastgjort på den ikke-dominante arm, og der blev foretaget 3 blodtryksmålinger samtidig med sphygmomanometriske målinger for at sikre, at gennemsnittet af de 2 sæt værdier ikke afveg med >5 mm Hg. Apparatet var indstillet til at måle blodtrykket med 15-minutters intervaller i dagtimerne (kl. 6-22) og med 30-minutters intervaller om natten (kl. 22-6). Patienten blev sendt hjem med instruktioner om at holde armen ubevægelig på tidspunktet for målingerne, at føre dagbog over daglige aktiviteter og kvaliteten af nattesøvnen og at vende tilbage til hospitalet 24 timer senere. Overvågningen blev altid foretaget på en arbejdsdag og for behandlede patienter i forbindelse med den normale indtagelse af den sædvanlige antihypertensive behandling. Patienterne havde ikke adgang til de ambulante blodtryksværdier. Hvert af de 6 ambulante blodtryksapparater, der var til rådighed for undersøgelsen, blev kontrolleret hver måned som tidligere beskrevet.3,4

Dataanalyse

For hver deltager blev de blodtryksværdier, der blev opnået ved hjælp af sphygmomanometeret (før og efter 24-timers ABPM), gennemsnitligt opgjort for at beregne en enkelt systolisk og diastolisk klinikblodtryksværdi. Ambulatoriske blodtryksdata blev redigeret for artefakter i henhold til følgende kriterier.

Målinger, der blev registreret i den ambulante periode, blev gemt på en personlig computer og screenet for redigering af kunstige værdier ved at anvende tidligere beskrevne kriterier.13 En 24-timers registrering blev afvist til analyse, hvis mere end en tredjedel af potentielle dag- og natmålinger var fraværende (dag minimum, 18; nat minimum, 8).14 De redigeringskriterier13 , der blev overvejet, fjernede <1,0% af målingerne uden nogen effekt på resultaterne. De ambulante blodtryksværdier er udtrykt som 24-timers gennemsnitlige systoliske og diastoliske tryk. Hver patient blev derefter klassificeret i henhold til de ambulante blodtryksværdier (normalt stadium <132/81 mm Hg; stadium I <140/88 mm Hg; stadium II <148/94 mm Hg; og stadium III >148/94 mm Hg). Når systolisk og diastolisk tryk falder i forskellige kategorier, blev den højeste kategori valgt til at klassificere den enkeltes blodtryksstatus.

Patientopfølgning

Efter den indledende evaluering blev der med mellemrum foretaget en fysisk undersøgelse. Der blev foretaget en sammenligning af forekomsten af nye kardiovaskulære hændelser, dødelige og ikke-dødelige, mellem blodtryksgrupperne i løbet af opfølgningen. Patienter, der døde af en ikke-kardiovaskulær årsag, blev anset for at have været begivenhedsfri indtil deres død. Hos personer med flere ikke-dødelige hændelser omfattede analysen kun den første hændelse. Kardiovaskulære hændelser omfattede myokardieinfarkt, angina pectoris, koronar revaskularisering, arytmi (f.eks. atrieflimmer), slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, perifer arteriesygdom, akut venstre ventrikelsvigt, hypertensiv krise, der kræver hospitalsindlæggelse, og recidiv af aortaaneurisme.

Statistisk analyse

Data præsenteres som gennemsnit og standardafvigelse eller 95 % CI eller antal og procent. 24-timers middelværdierne af ABPM-målinger og gennemsnittet af 6 kliniske blodtryksmålinger enten før eller efter 24-timers ABPM fra hver patient blev anvendt til beregningerne. Systoliske og diastoliske blodtryksværdier blev analyseret separat. For at vurdere sammenhængen mellem ABPM- og kliniske blodtryksværdier anvendte vi Pearson’s lineære korrelation. Der blev anvendt lineær regressionsanalyse til at kvantificere sammenhængen mellem klinisk blodtryk og ABPM og forskellen mellem de to metoder. For at vurdere indflydelsen af det absolutte blodtryksniveau på forskellen mellem ambulant blodtryk og klinisk blodtryk plottede vi forskellen mellem ambulant blodtryk og klinisk blodtryk mod det kliniske blodtryk. I overensstemmelse med det visuelle aspekt af datafordelingen beregnede vi lineære regressioner af denne sammenhæng. Regressionsligningerne blev brugt til at beregne cutoff-værdierne for ABPM svarende til de kliniske blodtryksværdier som defineret i JNC-VI- og WHO-retningslinjerne.1,2 Vi beregnede den gennemsnitlige forskel (dvs. bias) mellem ABPM- og kliniske blodtryksmålinger. Overensstemmelsesgrænserne blev beregnet som 1,96×SD af den gennemsnitlige bias. Til statistisk sammenligning af ABPM- og kliniske blodtryksværdier blev den parrede t-test anvendt. Derudover brugte vi χ2-testen for trend til at vurdere den lineære sammenhæng mellem ambulante blodtryksstadier og andelen af kardiovaskulære hændelser. Kaplan-Meier-estimater blev anvendt til at vurdere sandsynligheden for kardiovaskulære hændelser for de forskellige ambulante blodtryksgrupper. Forskelle i sandsynligheden for kardiovaskulære hændelser blev beregnet ved hjælp af log-rang-testen. Databehandlingen blev udført med Microsoft Excel 97 til Windows og SPSS 7.5 til Windows. En 2-sidet sandsynlighedsværdi <0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

Generelle data

I alt kunne 736 (362 mandlige) patienter indskrives i undersøgelsen. Patienternes gennemsnitsalder var 55±14 år. I første omgang blev 557 (75 %; 270 mænd) af de indskrevne patienter behandlet. Behandlingen bestod af almindeligt tilgængelige lægemidler, herunder β-adrenergiblokkende lægemidler, calciumkanalantagonister, ACE-hæmmere, α-adrenergiblokkende lægemidler og thiaziddiuretika alene eller kombineret. Den gennemsnitlige varighed af hypertension var 6,4±8,4 år. Laboratorieværdier vedrørende nyrefunktion og serumelektrolytter var inden for normalområdet hos alle patienterne (serumkreatinin, 1,01±0,21 mg/100 mL; blodurinstofnitrogen, 15,6±4,9 U/L; serumnatrium, 140,5±5,8; serumkalium, 4,2±1,6). I løbet af opfølgningen hos 442 (60 %) patienter blev behandlingen ændret. Tabel 1 viste det gennemsnitlige fald i systolisk og diastolisk blodtryk i hver gruppe i løbet af det første år af opfølgningen.

Klinik- og ambulant gennemsnitligt blodtryk

I alt 528 patienter (72 %) havde systoliske kliniske blodtryksværdier ≥140 mm Hg, og 308 patienter (42 %) havde diastoliske kliniske blodtryksværdier ≥90 mm Hg. De gennemsnitlige systoliske såvel som diastoliske blodtryksværdier var ens før og efter 24-timers ABPM (148±14 versus 149±16 mm Hg; 87±9 versus 86±8 mm Hg). De gennemsnitlige ambulante blodtryksværdier var 135±13 mm Hg og 79±10 mm Hg for henholdsvis systolisk og diastolisk blodtryk.

Tyve-timers ambulatorisk blodtryk og klinikblodtryk var forbundet med en korrelationskoefficient på 0,46 og 0,61 for henholdsvis systolisk og diastolisk blodtryk (P<0,0001 for begge; figur 1A og 1B). De lineære regressionskoefficienter var 0,405 og 0,307 og intercepterne 75,2 og 25,4 for henholdsvis systolisk og diastolisk blodtryk.

Den gennemsnitlige bias mellem ABPM og klinikblodtryk var -13,3 mm Hg (95 % CI, -14.3 til -12,2; 1,96×SD-grænserne for overensstemmelse, 15,7 til -42,3) og -7,3 mm Hg (95% CI, -7,9 til -6,6; 1,96×SD-grænserne for overensstemmelse. 9,8 til -24,3) for henholdsvis systolisk og diastolisk blodtryk (P>0,0001 for begge). 95 % CI ved skæringspunktet for regressionslinjen (ambulant blodtryk, 132/82 mm Hg; klinikblodtryk, 140/90 mm Hg) var 116 til 148 mm Hg for systolisk blodtryk og 70 til 94 mm Hg for diastolisk blodtryk.

Vi fandt en lineær sammenhæng mellem klinikblodtryk og forskellen mellem metoderne for systolisk og diastolisk blodtryk (figur 2A og 2B). Ved hjælp af ovenstående regressionsligninger beregnede vi de ambulante blodtryksgrænseværdier, der svarer til de seneste anbefalede retningslinjer for klinisk blodtryk, og som er vist i tabel 2. I henhold til disse beregninger er hypertension i fase 1 defineret fra 132 til 140 mm Hg systolisk og fra 82 til 87 mm Hg diastolisk ambulant blodtryk og hypertension i fase 2 fra henholdsvis 140/88 til 148/94 mm Hg.

Frekvens Fordeling af alder og gennemsnitlige blodtryksværdier i forskellige aldre

Fordelingen af alder i de forskellige blodtryksgrupper er vist i figur 3. Der er ikke konstateret nogen signifikant forskel i fordelingen af alder. Hos patienter <65 år var den øvre normalgrænse for det ambulante blodtryk 132 mm Hg og 82 mm Hg for henholdsvis systolisk og diastolisk blodtryk. Grænseværdierne hos patienter >65 år var 132 mm Hg for systolisk og 81 mm Hg for diastolisk ambulatorisk blodtryk.

Frekvens af kardiovaskulære hændelser

Den gennemsnitlige observationstid var 52 måneder, varierende fra 6 til 96 måneder (median, 48 måneder). Samlet set havde 82 (11,1 %) patienter ikke-dødelige kliniske kardiovaskulære hændelser, og 9 (1,2 %) patienter døde af kardiovaskulære årsager. Døden blev forårsaget hos 4 patienter af akut myokardieinfarkt, hos 3 patienter af cerebralt infarkt og hos 2 patienter af hjerneblødning. Hos 26 patienter var årsagerne til ikke-dødelige kliniske kardiovaskulære hændelser koronar hjertesygdom, myokardieinfarkt, angina pectoris og atrieflimren; hos 15 patienter cerebrovaskulær sygdom, slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald; hos 11 patienter perifer arteriesygdom; hos 28 patienter akut venstre ventrikelsvigt og hypertensiv krise, der krævede hospitalsindlæggelse; og hos 2 patienter tilbagefald af aortaaneurisme.

Ambulatoriske blodtryksstadier og kardiovaskulære hændelser

I henhold til ABPM-værdierne blev 260 (35 %), patienterne tildelt i normal (<132/81 mm Hg), 216 (29 %) patienter i stadium I (<140/88 mm Hg), 131 (18 %) patienter i stadium II (<148/94 mm Hg), og 129 (18 %) patienter blev tildelt i stadium III (>148/94 mm Hg). Fordelingen af de ikke-dødelige og dødelige kliniske kardiovaskulære hændelser er vist i tabel 3. Vi fandt en lineær sammenhæng mellem stigende ABPM-værdi og antallet af kardiovaskulære hændelser (P<0,006) (Figur 4) (Figur 4). Kaplan-Meier-plottet, der viser overlevelsessandsynligheden for de forskellige ambulante blodtryksgrupper, er vist i figur 5. Vi fandt en statistisk tendens til en forskel i overlevelsessandsynligheden mellem de ambulante blodtryksgrupper inden for en gennemsnitlig observationsperiode på 52 måneder (P=0,07).

Diskussion

Sammenligning af klinisk og ambulatorisk blodtryk

Vores undersøgelse af 736 deltagere giver nye oplysninger om forholdet mellem klinisk og ambulatorisk blodtryk opnået fra en moderat til svær hypertensiv population. For det første var den gennemsnitlige forskel mellem det ambulante blodtryk og det blodtryk, der blev vurderet af en læge i klinikmiljøet, signifikant på alle blodtryksniveauer. For det andet øges den gennemsnitlige forskel mellem det ambulante blodtryk og det kliniske blodtryk med stigende blodtryksværdier. Mens den gennemsnitlige forskel i det systoliske blodtryk mellem de to metoder var 7 mm ved et niveau på 135 mm Hg, øges denne forskel til 32 mm Hg ved et niveau på 180 mm Hg. Et lignende mønster med stigende forskel mellem de to metoder blev observeret for det diastoliske blodtryk. Vores resultater udvider tidligere resultater om, at det ambulante blodtryk er betydeligt lavere end det kliniske blodtryk, selv hos patienter, der ligger over normalværdierne på 140/90 mm Hg. Disse resultater er i overensstemmelse med data fra PAMELA-undersøgelsen, som også rapporterede en stigende forskel mellem de to metoder, afhængig af det faktiske kliniske blodtryk i en normotensiv population3,4 .

På grund af den stigende forskel mellem klinisk blodtryk og ambulatorisk blodtryk ville en direkte konvertering af ABPM-resultater til kliniske stadier være en ukorrekt procedure, der kan resultere i en lavere stadieinddeling af patienter med alvorligt forhøjet ambulatorisk blodtryk.

Sammenligning af vores data med tidligere offentliggjorte data

Da vores undersøgelsespopulation bestod af en høj procentdel hypertensive personer, var vores gennemsnitlige systoliske og diastoliske blodtryk betydeligt højere sammenlignet med tre andre befolkningsundersøgelser. Mens vores gennemsnitlige ambulante blodtryk var 135/79 mm Hg, var gennemsnitsværdierne i de tidligere undersøgelser henholdsvis 118/74, 119/71 og 119/70 mm Hg.3-5,15 Lignende forskelle blev observeret med hensyn til det kliniske blodtryk. På trods af disse forskelle mellem vores gennemsnitlige blodtryksværdier og de tidligere rapporterede resultater svarede den normale værdi af 24-timers ABPM vurderet i vores undersøgelsespopulation til PAMELA-undersøgelsen og de resultater, der er offentliggjort af Staessen et al.3-5 Vores øvre grænse for normalitet for 24-timers ambulatorisk blodtryk er 132/81 mm Hg, hvilket svarer til dataene fra en belgisk population (129/80 mm Hg),5 fra PAMELA-undersøgelsen (128/82 mm Hg),3,4 og fra en international database (133/82 mm Hg).16 I modsætning til disse tidligere undersøgelser består vores undersøgelsespopulation af normotensive såvel som hypertensive personer i alle stadier.

Definition af tilsvarende stadier mellem ambulatorisk og klinisk blodtryk

Da >70% af vores patienter havde en systolisk værdi >140 mm Hg og >40% havde en diastolisk værdi >90 mm Hg, blev tilsvarende stadier mellem klinisk og ambulatorisk blodtryk over et bredt spektrum af blodtryksværdier over normalitet vurderet. Definitionen af tilsvarende stadier mellem de to metoder giver nogle klinisk relevante fordele:

For det første vil patienter, der klassificeres som svært hypertensive ved ambulant 24-timers blodtryksmåling (>148/94 mm Hg), ikke længere blive klassificeret som let eller moderat hypertensive i henhold til kliniske blodtryksstadier. For det andet kan ambulante blodtryksværdier anvendes til behandlingsbeslutninger i henhold til de nyligt offentliggjorte retningslinjer, fordi de cutoff-værdier, der er opnået i denne undersøgelse, svarer til de cutoff-værdier, der anbefales for klinisk blodtryk.

Prognostisk værdi af de nyligt definerede stadier af ambulant blodtryk

Beregningen af tilsvarende stadier mellem ABPM og klinisk blodtryk uden evaluering af den prognostiske værdi er kun af begrænset klinisk relevans. Vores data viser klart en signifikant sammenhæng mellem hyppigheden af kardiovaskulære hændelser og højden af det oprindelige ambulante blodtryk. Patienter, der tilhører stadium III vurderet ud fra det ambulante blodtryk, havde den højeste frekvens af kardiovaskulære hændelser. Forskellen mellem patienter med forskellige stadier af hypertension forblev uændret i løbet af observationsperioden på 5 år, som det fremgår af Kaplan-Meier-kurverne. Risikoen for en patient, der tilhører den højeste blodtryksgruppe, for at få en kardiovaskulær hændelse viste en tendens til at være forhøjet sammenlignet med patienter med et ambulant blodtryk under den øvre normalgrænse.

Disse resultater er i overensstemmelse med nyligt offentliggjorte data,17-20 som viste en sammenhæng mellem ABPM og omfanget af venstre ventrikulær hypertrofi eller mikroalbuminuri. Begge tilstande er forbundet med en øget risiko for kardiovaskulære hændelser.21,22 En tidligere offentliggjort undersøgelse har påvist den prognostiske værdi af ABPM.23 De patienter, der tilhørte den højeste tertil af 24-timers ambulant tryk, havde den højeste rate af kardiovaskulære hændelser. I denne tidligere undersøgelse svarede stadierne for det ambulante blodtryk imidlertid ikke til stadierne for klinisk blodtryk. Det synes derfor ret vanskeligt at anvende disse cutoffs i den daglige kliniske praksis og at vurdere risikoen for den enkelte patient.

Indflydelse af alder

Det skal nævnes, at alder er en uafhængig prognostisk parameter for efterfølgende kardiovaskulære hændelser i alle stadier af hypertension. Aldersfordelingen var imidlertid ens i alle fire grupper, hvilket indikerer en lignende effekt af alder på prognosen i hver gruppe. Desuden adskiller det gennemsnitlige blodtryk såvel som den øvre normalgrænse sig ikke mellem patienter >65 år og yngre personer. Vores data er i overensstemmelse med rapporten fra O’Brien et al,14 som påviste lignende blodtryksværdier hos patienter i alderen 50-79 år. Vi konkluderer derfor, at alder bidrager lige meget til hyppigheden af kardiovaskulære hændelser i alle fire grupper.

Begrænsninger

Nogle begrænsninger i undersøgelsen skal understreges. For det første er ABPM påvirket af døgnrytmen, hvilket kan bidrage til uoverensstemmelsen mellem klinikken og ABPM. Reduktionen af blodtrykket om natten kan bidrage til det lavere niveau af det ambulante blodtryk sammenlignet med kliniske blodtryksværdier, som blev vurderet om morgenen. Selv hjemmeblodtryksmålinger foretaget på forskellige tidspunkter af dagen forblev imidlertid højere end ABPM.3 Vi antager derfor, at døgnrytmen for blodtrykket kun i mindre grad bidrager til diskrepansen mellem klinik- og ambulant blodtryk. For det andet var de fleste af de patienter, der indgik i denne undersøgelse, i aktiv behandling. Lægemiddelbehandling påvirker blodtryksforløbet, afhængigt af lægemidlets farmakodynamiske og farmakokinetiske egenskaber. Antihypertensive lægemidler med et markant peak-to-through-forhold kan bidrage til lavere gennemsnitlige ambulante blodtryksværdier sammenlignet med kliniske blodtryksværdier, der er opnået om morgenen. Denne uoverensstemmelse mellem de to metoder blev imidlertid også observeret hos normotensive såvel som ikke-behandlede hypertensive patienter. For det tredje har ændringen af den antihypertensive lægemiddelbehandling efter den indledende evaluering haft indflydelse på hyppigheden af efterfølgende kardiovaskulære hændelser. Et kritikpunkt kan være, at det indledende ambulante blodtryk måske kun har begrænset prognostisk værdi. Ved at analysere hændelsesfrekvensen over tid forblev der imidlertid en betydelig forskel mellem grupperne på trods af det mest udprægede fald i det kliniske blodtryk hos patienter i fase III. Vi antager derfor, at det indledende ambulante blodtryk fortsat var en uafhængig prognostisk parameter. Vores data er i overensstemmelse med resultaterne af MRFIT-undersøgelsen, som også viste en prognostisk indvirkning af det oprindeligt målte kliniske blodtryk på kardiovaskulære hændelser på trods af efterfølgende terapeutiske indgreb.24

Sammenfattende er det ambulante blodtryk signifikant lavere end det kliniske blodtryk, selv hos patienter med moderat og svær hypertension. Forskellen mellem de to metoder øgedes med stigende kliniske blodtryksværdier. Ikke desto mindre kunne man med ABPM identificere forskellige stadier af hypertension i henhold til de seneste retningslinjer for klinisk blodtryk.

Perspektiver

Den stadieinddeling af hypertension ved hjælp af ABPM kan lette brugen af denne metode i den daglige kliniske praksis, da de ambulante 24-timers blodtryksværdier nu ikke kun kan bruges til at bekræfte diagnosen hypertension, men også til at vurdere sværhedsgraden og den prognostiske værdi af hypertensiv sygdom.

Fodnoter