Kliniske karakteristika og resultater af Richter-transformation: erfaring fra 204 patienter fra et enkelt center

Abstract

Den naturlige historie, prognosticering og optimale behandling af Richter-transformation udviklet fra kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) er ikke veldefineret. Vi rapporterer de kliniske karakteristika og resultaterne af en stor serie af biopsibekræftede Richter-transformationer (diffust stort B-cellet lymfom eller højgrads B-cellet lymfom, n=204) tilfælde diagnosticeret fra 1993 til 2018. Efter en medianopfølgning på 67,0 måneder var den mediane samlede overlevelse (OS) 12,0 måneder. Patienter, der ikke havde modtaget nogen tidligere behandling for CLL, havde signifikant bedre OS (median 46,3 vs. 7,8 måneder; P<0,001). Patienter med forhøjet laktatdehydrogenase (median 6,2 vs. 39,9 måneder; P<0,0001) eller TP53-forstyrrelse (median 8,3 vs. 12,8 måneder; P=0,046) havde dårligere OS end patienter uden. Immunoglobulin heavy chain variable region genmutation, oprindelsescelle, Myc/Bcl-2 dobbeltudtryk og MYC/BCL2/BCL6 dobbelt-/triple-hit-status var ikke forbundet med OS. I multivariabel Cox-regression var forhøjet laktatdehydrogenase , tidligere CLL-behandling (HR 2,0, 95%CI: 1,2-3,5; P=0,01) og ældre alder (HR 1,03, 95%CI: 1,01-1,05; P=0,01) forbundet med dårligere OS. Fireogtyve (12 %) patienter gennemgik stamcelletransplantation (20 autologe og 4 allogene) og havde en medianoverlevelse efter transplantation på 55,4 måneder. Det kan konkluderes, at det samlede resultat af Richter-transformation er dårligt. Richter-transformation udviklet hos patienter med ubehandlet CLL har signifikant bedre overlevelse. Stamcelletransplantation kan være til gavn for udvalgte patienter.

Indledning

Richter-transformation (RT) henviser til transformation af kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) til et aggressivt lymfom. Den blev første gang beskrevet af Dr. Maurice Richter i 1928 med et hurtigt dødeligt tilfælde af “retikulært cellesarkom i lymfeknuder”, der opstod på baggrund af “lymfatisk leukæmi”.1 RT viser sig med diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) i over 90 % af tilfældene og klassisk Hodgkin-lymfom i 5 % eller mindre. Incidensen af RT af DLBCL-typen er ca. 0,5-1 % pr. år hos nydiagnosticerede CLL-patienter,2 og den samlede prævalens af RT er ca. 2-10 % hos CLL-patienter ifølge flere offentliggjorte undersøgelser.53 De rapporterede risikofaktorer, der er forbundet med RT, omfatter: fremskredent stadium, store lymfeknuder (> 3 cm), umuteret immunoglobulin heavy chain variable region-gen (IGHV), del(17p), TP53-mutation, NOTCH1-mutation og stereotyp B-celle receptor (BCR).1162

Klinisk præsenterer RT sig ofte aggressivt med hurtigt voksende lymfadenopati, fremtrædende konstitutionelle symptomer (feber, nattesved og utilsigtet vægttab), forhøjet LDH og hyppig extranodal vævsinvolvering.3 Behandlingen af RT har været en udfordring. Standard R-CHOP regimen, der anvendes til behandling af de novo DLBCL, har begrænset effekt ved RT af DLBCL-typen.12 Højere intensitet af kemoterapi forbedrer ikke resultaterne.1813 Stamcelletransplantation (SCT) er blevet undersøgt ved RT og synes at være forbundet med relativ langtidsoverlevelse i udvalgte tilfælde.2319 Generelt har RT en dårlig prognose med en medianoverlevelse på kun 1-2 år.53

Landskabet for CLL-behandling har ændret sig dramatisk med fremkomsten af flere nye målrettede midler, såsom Brutons tyrosinkinase (BTK)-inhibitorer ibrutinib og acalabrutinib, phosphoinositid 3-kinase δ (PI3Kδ)-inhibitorer idelalisib og duvelisib og B-celle lymfom 2 (BCL-2)-inhibitoren venetoclax. Det er uklart, om disse nye midler påvirker risikoen, prognosen og behandlingen af RT. I de novo DLBCL er den prognostiske rolle af oprindelsescelle (COO), Myc- og Bcl-2-dobbeltudtryk og MYC-, BCL2- og/eller BCL6-genrearrangementer velkendt2924 . Imidlertid er den potentielle indvirkning af disse molekylære markører på resultatet af RT af DLBCL-typen ikke blevet undersøgt godt.

I denne undersøgelse rapporterer vi de kliniske karakteristika, behandlingsmønsteret og resultaterne af en stor serie RT-patienter (n=204) fra et enkelt center over mere end to årtier, herunder æraen med nye midler (fra 2012 til i dag). Den potentielle prognostiske indvirkning af tidligere CLL-behandling samt CLL- og RT-relaterede molekylære markører blev også undersøgt.

Metoder

Patienter

Denne undersøgelse blev godkendt af Mayo Clinic Institutional Review Board. Alle patienter blev identificeret fra Mayo Clinic CLL-databasen, som omfatter konsekutive CLL-patienter, der blev evalueret i Division of Hematology på Mayo Clinic, Rochester, MN, USA. 31302 CLL-patienter, der udviklede biopsi-bevist RT mellem april 1993 og april 2018, blev identificeret fra databasen. I denne undersøgelse var fokus på RT til DLBCL (herunder højgrads B-celle lymfom, såsom dobbelt-/triple-hit lymfom, som nu er kendt som højgrads B-celle lymfom med MYC og BCL2- og/eller BCL6-rearrangementer); transformationer til Hodgkin lymfom eller anden histologi blev udelukket. Kliniske, patologiske og molekylære karakteristika og alle behandlingsoplysninger i CLL-fasen blev abstraheret fra databasen. Kliniske, patologiske og molekylære karakteristika, behandlingsforløb, klinisk respons på behandlingen som fastlagt af den behandlende læge og oplysninger om overlevelse efter RT blev indsamlet ved gennemgang af journaler. Ved IHC var cut-off-værdien for positivitet 40 % for Myc og 50 % for Bcl-2. Vores institution begyndte rutinemæssigt at teste for Myc-ekspression ved IHC og MYC-rearrangement ved FISH i alle DLBCL-tilfælde i 2012; derfor mangler vi oplysninger om IHC- såvel som FISH-resultater hos patienter diagnosticeret med RT før dette.

Statistisk analyse

Datoen for RT-diagnose blev defineret som datoen for den biopsi, der førte til den patologiske diagnose af RT. Tiden til transformation blev defineret som tiden fra CLL-diagnosen til RT-diagnosen. Samlet overlevelse (OS) blev defineret som tiden fra RT-diagnose til død af en hvilken som helst årsag. Data om tid til hændelse blev analyseret ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden. Cox proportional hazard-modeller blev anvendt til at analysere sammenhængen mellem OS og forskellige faktorer. P<0,05 blev betragtet som statistisk betydningsfuldt. Alle statistiske analyser blev udført i SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA).

Resultater

Kliniske karakteristika i den kroniske lymfatiske leukæmifase

I alt 204 patienter med CLL, der udviklede RT, blev identificeret. Baselinekarakteristika ved CLL-diagnosen er vist i Online Supplerende Tabel S1. Medianalderen ved CLL-diagnosen var 62 år (interval 22-85), og 148 (72,5 %) var mænd. Enoghalvfjerds (71,0 %) af 100 testede patienter havde umuteret IGHV. CLL FISH påviste del(17p) hos 33 (25,4 %), del(11q) hos 18 (13,8 %) og trisomi 12 hos 19 (14,6 %) af 130 patienter. 47 (66,2 %) af 71 patienter var høj eller meget høj risiko ved CLL-IPI score (≥4).

Kliniske karakteristika ved Richter transofrmationsdiagnosen

Mediantiden til transformation var 4,7 år (interval 0-34,5) (tabel 1). Før RT modtog 69 (33,8 %) patienter ingen behandling for CLL, 108 (52,9 %) modtog kun kemoimmunoterapi (CIT), og 27 (13.2 %) modtog mindst ét nyt middel (idelalisib, ibrutinib eller venetoclax) til CLL. 19 patienter modtog tidligere CIT og udviklede RT på nye midler (17 ibrutinib, 1 idelalisib, 1 venetoclax), 6 patienter modtog tidligere nye midler og udviklede RT på efterfølgende behandling (1 rituximab-bendamustin, 3 rituximab-corticosteroid og 2 rituximab alene), og 2 andre patienter udviklede RT på frontline ibrutinib. Medianlinjen af CLL-behandling før RT var 2 (interval 0-13).

Tabel 1. Kliniske karakteristika ved Richter-transformationsdiagnosen hos 204 patienter.

Tredive tredive patienter blev diagnosticeret med RT før 2002 (da rituximab ikke var rutinemæssigt tilgængeligt), 70 patienter blev diagnosticeret mellem 2002 og 2011, og 101 patienter blev diagnosticeret i 2012 eller senere (da ibrutinib var blevet tilgængeligt). Medianalderen ved RT-diagnosen var 69 år (interval 30-88). Seksogtres (49,6 %) af 125 patienter havde voluminøs sygdom (≥ 5 cm). COO efter Hans algoritme var germinalcenter B-celle-lignende (GCB) og ikke-GCB hos henholdsvis 31 ud af 100 (31,0 %) og 69 ud af 100 (69,0 %) patienter. Myc og Bcl-2 var positive ved IHC i henholdsvis 31 ud af 43 (72,1 %) og 83 ud af 103 (80,6 %) tilfælde; 27 ud af 56 (48,2 %) var dobbelt ekspressorer. MYC-, BCL2- og BCL6-rearrangementet var positivt ved FISH i henholdsvis 18 ud af 68 (26,5 %), 10 ud af 34 (29,4 %) og 4 ud af 31 (12,9 %) tilfælde; 8 ud af 66 (12,1 %) var dobbelt-/triple-hit. Femogfyrre (34,4 %) af 131 patienter havde del(17p) eller TP53-mutation, dvs. TP53-forstyrrelse. CLL og RT var klonalt ubeslægtede hos 9 (42,9 %) af 21 patienter.

Richtertransformationsbehandling og resultat

Mønsteret for førstelinjebehandling af RT er vist i tabel 2. Den hyppigst anvendte førstelinjebehandling var et R-CHOP-lignende regime (n=114, 65,5 %). Tolv (6,9 %) patienter fik platin- eller højdosis cytarabinholdig kemoterapi; 21 (12,1 %) patienter fik anden kemoterapi (6 med DA-EPOCH-R-lignende regime, 15 med andre, herunder ProMACE-CytaBOM, R-CEPP, infusionel CDE, R-CVP, R-bendamustin, R-gemcitabin/prednison, højdosis methotrexatbaseret regime). 19 (10,9 %) patienter fik nye midler: ibrutinib (n=4), venetoclax (n=1), ibrutinib plus venetoclax (n=3), pembrolizumab (n=7), pembrolizumab plus ibrutinib (n=1), CD19-monoklonalt antistof (n=1), everolimus (n=1), everolimus plus panobinostat (n=1). Otte (4,6 %) patienter modtog palliativ behandling defineret som rituximab, kortikosteroider, strålebehandling, alene eller i kombination.

Tabel 2.Første-linje behandlingstilgange til Richter-transformation (RT) hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL).

Klinisk respons (vurderet af den behandlende læge) på førstelinjebehandling var komplet respons (CR) hos 54 (36,0 %), partielt respons (PR) hos 37 (24,0 %), stabil sygdom (SD) hos 18 (12,0 %) og progressiv sygdom (PD) hos 42 (28,0 %) af 150 patienter. Den mediane opfølgning efter RT var 67,0 måneder, og der var i alt 150 dødsfald. Den mediane OS efter RT-diagnosen var 12,0 måneder (figur 1A).

Figur 1. Samlet overlevelse (OS) efter Richter-transformation (RT)-diagnosen for hele kohorten og efter status for tidligere behandling af kronisk lymfatisk leukæmi (CLL). (A) OS for alle patienter. (B) OS efter tidligere CLL-behandlingsstatus. (C) OS efter tidsmæssig sammenhæng mellem CLL og RT hos patienter med tidligere ubehandlet CLL. (D) OS efter behandlingslinjer hos patienter med tidligere behandlet CLL. (E) OS efter tidligere CLL-behandlingskategori.

Survival efter kliniske og molekylære faktorer og behandling er opsummeret i tabel 3. Den mediane OS var signifikant bedre hos patienter, der ikke havde modtaget nogen CLL-behandling, end hos patienter, der havde modtaget nogen CLL-behandling, med en median OS på 46,3 mod 7,8 måneder (P<0,001) (Figur 1B). Blandt de 69 patienter, der ikke modtog nogen CLL-behandling, havde 31 samtidig CLL og RT (dvs. RT-diagnose inden for 3 måneder efter CLL-diagnosen), med en median OS på 66,9 måneder; hos de øvrige 38 patienter med sekventiel CLL og RT (mediantid til transformation 55,5 måneder) var median OS 29,4 måneder (P=0,25) (Figur 1C). Blandt de 135 patienter, der havde modtaget behandling for CLL, havde patienter med kun én linje af CLL-behandling (n=31) en tendens til bedre OS sammenlignet med patienter med to eller flere linjer af CLL-behandling (n=104), med et median OS på 15,3 mod 5,8 måneder (P=0,09) (Figur 1D). Patienter, der kun fik CIT, og patienter, der fik mindst ét nyt middel mod CLL, havde en median OS på henholdsvis 7,1 og 12,0 måneder (P=0,28) (Figur 1E).

Tabel 3.Median samlet overlevelse (OS) efter Richter-transformation (RT) diagnose efter kliniske karakteristika ved RT-diagnosen eller første behandlingstilgang til RT.

Der var ingen signifikant forskel i median OS mellem yngre (alder≤65) og ældre (alder>65) RT-patienter, med en median OS på 13,3 versus 11,3 måneder (P=0,07) (Figur 2A) (P=0,07). Patienter med forhøjet LDH havde dårligere OS sammenlignet med patienter med normal LDH, med en median OS på 6,2 versus 39,9 måneder (P<0,0001) (Figur 2B). Bulky sygdom (nodal størrelse ≥5 cm) var ikke forbundet med et dårligere OS (median OS på 8,0 vs. 14,6 måneder; P=0,13) (Online Supplerende Figur S1). Patienter med TP53-forstyrrelse havde en dårligere OS end patienter uden (median OS 8,3 vs. 12,8 måneder; P=0,046) (Figur 2C). Andre molekylære karakteristika, herunder IGHV-mutation (Online Supplerende Figur S2), DLBCL COO (Online Supplerende Figur S3), Myc/Bcl-2 dobbeltudtryk (Figur 2D), MYC/BCL2/BCL6 dobbelt-/triple-hit-status (Online Supplerende Figur S4) og CLL og RT-klonalt forhold (Online Supplerende Figur S5) havde ingen indflydelse på RT-overlevelsen.

Figur 2.Samlet overlevelse (OS) efter Richter-transformation (RT)-diagnose efter kliniske og molekylære faktorer. (A) OS efter alder ved RT-diagnosen. (B) OS efter laktatdehy-drogenase (LDH) ved RT-diagnosen. (C) OS efter TP53-forstyrrelsesstatus. (D) OS efter Myc og Bcl-2 dobbelt ekspressionsstatus.

I en multivariabel Cox-regressionsmodel undersøgte vi sammenhængen mellem alder (kontinuerlig), LDH (normal vs. forhøjet), tidligere CLL-behandling (ubehandlet vs. behandlet) og TP53-forstyrrelse og RT-overlevelse; vi fandt, at forhøjet LDH (HR 2,3, 95%CI: 1,3-4,1; P=0.01), tidligere CLL-behandling (HR 2,0, 95%CI: 1,2-3,5; P=0,01) og i mindre grad ældre alder (HR 1,03, 95%CI: 1,01-1,05; P=0,01), men ikke TP53-forstyrrelser (HR 1,3, 95%CI:0,8-2.1; P=0,31), var forbundet med dårligere OS.

Patienter, der blev behandlet med en R-CHOP-lignende regime (n=114), havde en median OS på 15,3 måneder (Online Supplerende Figur S6). Patienter, der blev behandlet med platin- eller højdosis cytarabinholdig kemoterapi (n=12), havde en median OS på 14,6 måneder (P=0,82 vs. R-CHOP-lignende). Patienter, der blev behandlet med anden kemoterapi (n=21), havde en median OS på 12,8 måneder (P=0,66 vs. R-CHOP-lignende). De 19 patienter, der fik nye midler som første linje RT-behandling, havde en median OS på 10,9 måneder (P=0,12 vs. R-CHOP-lignende). Median OS for patienter, der modtog palliativ behandling (n=8), var 6,1 måneder (P=0,01 vs. R-CHOP-lignende).

Efter opnåelse af PR eller bedre blev 24 (11,8 %) patienter underkastet SCT: 20 autologe og 4 allogene. Detaljer om de kliniske karakteristika for de 24 patienter, der gennemgik SCT, er vist i Online Supplerende Tabel S2. Medianalderen ved RT-diagnosen var 62 år (interval 41-73). Ti patienter havde ikke modtaget nogen tidligere CLL-behandling. Nitten patienter opnåede en PR eller bedre med 1-2 behandlingslinjer, før de gik videre til SCT. Mediantiden fra RT-diagnose til SCT var 6.8 måneder (interval 3,3-42,3). Ingen af de fire allogene SCT-patienter døde, selv om opfølgningen efter SCT stadig var relativt kort for tre af dem (Figur 3A). Tretten af de 20 autologe SCT-patienter havde en overlevelse efter SCT på mere end to år (figur 3A). Samlet set havde de 24 SCT-patienter en medianoverlevelse efter SCT på 55,4 måneder (figur 3B).

Figur 3.Overlevelsesresultater for de 24 patienter med Richter-transformation (RT), som gennemgik stamcelletransplantation (SCT). (A) Swimmers-plot, der viser tiden fra RT-diagnose til SCT (blå) og overlevelse efter SCT (rød; tallene angiver overlevelse efter SCT i måneder). (B) Post-SCT-overlevelse for alle patienter, der gennemgik SCT. CI: Confidence Interval.

Diskussion

Så vidt vi ved, er dette den største serie af CLL-patienter med biopsibevist RT af DLBCL-type med lang opfølgning. Vores resultater viste, at patienter med DLBCL-type RT samlet set havde en dårlig prognose med en median OS på kun 12 måneder. Patienter med RT, der ikke havde modtaget nogen tidligere CLL-behandling, havde et betydeligt bedre OS med et median OS på ca. fire år.

Vores singulære fund er, at patienter, der ikke havde modtaget nogen tidligere CLL-behandling, havde et gunstigt udfald. Yderligere bevis for dette fund blev leveret i et tidligere fase II-studie af a-tumumumab i kombination med CHOP til nydiagnosticeret RT, hvor patienter, der ikke havde modtaget nogen tidligere CLL-behandling, havde signifikant bedre OS (median uopnåeligt efter 24 måneder mod ca. 6 måneder).32 En nyere undersøgelse af RT (over 8 år med flere histologier) i det danske nationale CLL-register viste også lignende resultater, med et median OS på 6,16 år hos patienter med ubehandlet CLL mod 1,49 år hos patienter med behandlet CLL.11 De observerede OS-forskelle i disse undersøgelser kan skyldes en anden biologi hos ubehandlede patienter. I forlængelse af dette resultat havde RT-patienter, der kun modtog én linje af CLL-behandling, en tendens til bedre OS sammenlignet med dem, der modtog to eller flere linjer af tidligere CLL-behandlinger i vores undersøgelse, og to andre undersøgelser viste også, at færre linjer af tidligere CLL-behandling var forbundet med bedre RT-overlevelse,1918 hvilket understøtter hypotesen om, at mindre behandling af CLL kan være forbundet med mindre kemoresistens af RT. Det skal bemærkes, at patienter, der blev diagnosticeret med CLL og RT inden for tre måneder (defineret som samtidig RT), havde et særligt gunstigt resultat med en median OS på ca. seks år. Vi har mistanke om, at de samtidige RT-tilfælde var mere sandsynligt klonalt ubeslægtede (med CLL) og ligner de novo DLBCL. Dette aspekt berettiger fremtidige undersøgelser. På baggrund af vores data kan patienter med samtidig RT have gavn af den typiske behandling af de novo DLBCL.

TP53-forstyrrelse (dvs. del(17p) og/eller TP53-mutation) var forbundet med en dårligere prognose for RT i den univariate analyse, hvilket er i overensstemmelse med en række tidligere undersøgelser.343218128 Det skal bemærkes, at TP53-forstyrrelse ikke var en uafhængig prognostisk faktor for OS i den multivariable analyse i vores undersøgelse. Rossi et al. viste, at TP53-forstyrrelse var en uafhængig prognostisk faktor for RT-overlevelse.8 Fire andre undersøgelser testede ikke for somatisk TP53-mutation og rapporterede inkonsistente resultater med hensyn til den uafhængige prognostiske rolle af del(17p).3433128 Da kun 27 (13 %) af vores patienter blev testet for somatisk TP53-mutation, har vi sandsynligvis undervurderet andelen af RT-patienter, der havde TP53-forstyrrelse, og dermed kan vi have undervurderet den negative indvirkning af denne molekylære abnormitet på RT-resultaterne i vores kohorte.

Den prognostiske rolle af COO-, dobbelt-ekspressor- og dobbelt-hit-status i de novo DLBCL er blevet veletableret.2924 I denne undersøgelse fandt vi, at disse molekylære markører ikke var prognostiske for RT-overlevelsen. Eyre et al. viste faktisk, at COO- og Myc-ekspressionsstatus ikke havde indflydelse på RT-overlevelsen i O-CHOP-forsøget,32 og Fidai et al. viste, at MYC- og/eller BCL2-genforandringer ikke havde indflydelse på RT-resultatet i en retrospektiv undersøgelse.33 RT og de novo DLBCL er sandsynligvis forskellige sygdomme i betragtning af de kendte forskellige genomiske abnormiteter,355 og virkningerne af COO- og double expressor/double-hit-status kan derfor være forskellige. Vi bør bemærke, at molekylære karakteriseringer af COO og dobbelt ekspressor/double-hit-status var ufuldstændige i vores datasæt, og fortolkningen af disse resultater bør foretages med forsigtighed.

Med hensyn til andre relevante prognostiske faktorer var ældre alder og forhøjet LDH forbundet med dårligere OS i RT, hvilket er i overensstemmelse med MD Anderson-dataene.19 Klonalt forhold mellem CLL og RT blev rapporteret som en kritisk prognostisk faktor, med et meget bedre resultat i klonalt ubeslægtet RT.368 På grund af vanskeligheden ved at opnå parrede CLL- og RT-prøver (ved RT-diagnosen) og mangel på universel vurdering i vores kliniske rutinepraksis, har vi kun et begrænset antal tilfælde (<5%), hvor CLL- og RT-klonalt forhold blev rapporteret. Denne vanskelighed er i overensstemmelse med kliniske erfaringer, der deles mellem flere forskellige akademiske centre. Selv om vi ikke så en statistisk signifikant sammenhæng mellem klonalt forhold og RT-overlevelse, bør dette ikke tages som et bevis, der går imod tidligere undersøgelser. CLL IGHV-mutationsstatus var ikke forbundet med RT-overlevelse i vores undersøgelse. Tidligere undersøgelser var inkonsekvente med hensyn til CLL IGHV-mutationens prognostiske rolle i forbindelse med RT-overlevelse, med positiv association rapporteret i to undersøgelser (den ene kun i univariat analyse, den anden med kun 16 RT-patienter)3411 , men ikke i andre.188 Det er fortsat uklart, om CLL IGHV-mutationsstatus er forbundet med RT-resultatet.

I vores kohorte havde RT-patienter, der blev eksponeret for mindst ét nyt middel (overvejende ibrutinib) til CLL-behandling, en median OS på 10,9 måneder, svarende til dem, hvis CLL kun blev behandlet med CIT, og sammenligner sig positivt med tidligere data.3937 En række undersøgelser har vist, at RT, der udviklede sig på nye midler, havde et dårligt resultat, med en median OS på ca. 2-3,5 måneder, hvis den udviklede sig på ibrutinib3937 og ca. 12 måneder, hvis den udviklede sig på venetoclax.40 I disse undersøgelser blev RT primært behandlet med R-CHOP- eller R-EPOCH-lignende regimer. For vores RT-patienter, der tidligere har været udsat for nye midler mod CLL, blev ca. to tredjedele behandlet med nye midler (f.eks. pembrolizumab, ibrutinib og venetoclax osv.), og kun en tredjedel blev behandlet med R-CHOP-lignende eller anden kemoterapi i første linje. Der er i en række undersøgelser rapporteret om effekten af nye midler til behandling af RT.4641 F.eks. viste pembrolizumab opmuntrende effekt hos patienter med RT, især hos patienter med tidligere eksponering for ibrutinib.43 Nivolumab i kombination med ibrutinib og pembrolizumab i kombination med umbralisib og ublituximab viste også opmuntrende aktivitet ved behandling af RT.4745 Ud over de ovennævnte undersøgelser har BTK-hæmmere (NCT03899337), PI3K-hæmmere (NCT03884998) og/eller venetoclax (NCT03054896) baserede kombinationsregimer (med eller uden kemoterapi) og andre midler såsom det immunmodulerende lægemiddel lenalidomid (NCT03113695, NCT02005289), manipuleret anti-CD19 monoklonalt antistof MOR208 (NCT02005289) og CD3/CD19 bispecifikt antistof blinatumumab (NCT03121534, NCT03931642) afprøves aktivt i kliniske forsøg med henblik på RT. Chimeriske antigenreceptor-T-celler (CAR) viser sig også at være lovende med hensyn til at forbedre resultatet af RT48 og testes yderligere i kliniske forsøg (NCT03484702). Samlet set synes nye midler (f.eks. pembrolizumab/nivolumab, ibrutinib og venetoclax) at være et meget fornuftigt valg for patienter, der udvikler RT, mens de modtager et af de målrettede midler (f.eks. ibrutinib, venetoclax, idelalisib) mod CLL. Det er dog vigtigt at bemærke, at der trods lovende resultater fra flere undersøgelser4841 klart er behov for yderligere forbedringer for at øge effektiviteten og udvælge optimale patienter til forskellige nye midler.

Patienter, der gennemgik SCT (n=24, 11,8 %) i vores kohorte, havde generelt et gunstigt resultat med en medianoverlevelse efter SCT på 55,4 måneder. SCT’s rolle i forbindelse med RT-behandling er tidligere blevet undersøgt.2219 I MD Anderson-kohorten kunne 20 (13,5 %) af 148 RT-patienter gå videre til SCT (3 autologe, 17 allogene), og syv patienter, der gennemgik allogen SCT med henblik på konsolidering, havde et gunstigt resultat med en 3-års OS på 75 %.19 En retrospektiv undersøgelse foretaget af European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) viste, at SCT efter tilbagevenden kan gavne en undergruppe af RT-patienter, med en 3-års OS på 59 % for autolog SCT og 36 % for allogen SCT.20 To nyere undersøgelser på en enkelt institution rapporterede også om et noget gunstigt resultat af allogen SCT hos RT-patienter med en 2-årig OS på 44 % i den ene undersøgelse og en 4-årig OS på 50 % i den anden.2221 Samlet set tyder disse data på, at udvalgte RT-patienter kan have gavn af SCT. Man bør være opmærksom på den potentielle selektionsbias, når man fortolker dataene, f.eks. skal patienterne være relativt unge og i god form for at gå videre til SCT. F.eks. havde 10 af de 24 patienter i vores SCT-kohorte ikke modtaget nogen tidligere CLL-behandling; patienterne var relativt yngre, og de fleste patienter opnåede et gunstigt respons med 1-2 linjer af RT-behandling og gik derefter videre til SCT. Vi anvendte væsentligt flere autologe (n=20) end allogene (n=4) SCT. Mens allogen SCT er rettet mod både CLL- og RT-klonerne, udrydder en autolog SCT primært RT-klonen og sparer den uønskede høje ikke-refusionsdødelighed, der er forbundet med allogen SCT.

Vores undersøgelse viser, at RT generelt har dårlige kliniske resultater. Da der er tale om en heterogen sygdom, påvirkes resultatet dog i høj grad af tidligere CLL-behandlingsstatus. En af årsagerne til den dårlige overlevelse, der er observeret i RT efter tidligere CLL-behandling, kan være CLL-kloners kendte potentiale til at gennemgå klonal evolution under behandlingspresset.5049 Vi foreslår en nyere tilgang til håndtering af RT baseret på deres tidligere CLL-behandlingsstatus. Hos behandlingsnaivt behandlede patienter og patienter med klonalt ubeslægtet DLBCL er immunkemoterapi, især R-CHOP-lignende regimer, den foretrukne tilgang til behandling af disse RT. Hos patienter, der er udsat for målrettede CLL-behandlinger (herunder kinasehæmmere og BCL-2-hæmmere) eller tidligere kemoimmunoterapier, vil behandlingen af RT sandsynligvis skulle inkorporere nye agenter, immunterapi og/eller celleterapi i kliniske forsøg. Konsolidering af SCT bør stadig overvejes hos RT-patienter, der opnår et godt respons på behandlingen. Vi forventer fuldt ud, at RT-biologien fortsat vil udvikle sig i takt med det skiftende landskab for CLL, da behandlingen med nye agenter er ved at komme i frontlinjen. Til støtte herfor viste nylige data, at 70-80 % af de RT, der udviklede sig på nye agenter, havde TP53-forstyrrelser og/eller komplekse karyotyper, som begge var prognostiske for dårlige resultater i RT39 . Det er håbet, at vores undersøgelse kan give mere værdifulde oplysninger om den nuværende håndtering af RT og også pege på områder af interesse for fremtidige kliniske forsøg og biologiske undersøgelser.

Footnotes

• Kontroller online-versionen for de mest opdaterede oplysninger om denne artikel, online-tillæg og oplysninger om forfatterskab & oplysning: www.haematologica.org/content/105/3/765
• FinansieringDenne undersøgelse blev støttet af bevillinger fra National Institute of Health Lymphoma SPORE CA 97274 og K23 CA160345, K12 CA090628, Richard M. Schulze Family Foundation for Awards in Cancer Research, The Fraternal Order of Eagles Cancer Research Fund og Predolin Foundation. SAP og SSK er modtagere af K12 CA090628-bevillingen fra National Cancer Institute (Paul Calabresi Career Development Award for Clinical Oncology).

• Received April 8, 2019.
• Accepted June 12, 2019.

1. Richter MN. Generaliseret retikulært cellesarkom i lymfeknuder associeret med lymfatisk leukæmi. Am J Pathol. 1928; 4(4):285-292. PubMedGoogle Scholar
2. Parikh SA, Rabe KG, Call TG. Diffust stort B-celle lymfom (Richter-syndrom) hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL): en kohortestudie af nydiagnosticerede patienter. Br J Haematol. 2013; 162(6):774-782. PubMedhttps://doi.org/10.1111/bjh.12458Google Scholar
3. Parikh SA, Kay NE, Kay NE, Shanafelt TD. Hvordan vi behandler Richters syndrom. Blod. 2014; 123(11):1647-1657. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2013-11-516229Google Scholar
4. Rossi D, Gaidano G. Richters syndrom: patogenese og behandling. Semin Oncol. 2016; 43(2):311-319. Google Scholar
5. Rossi D, Spina V, Gaidano G. Biologi og behandling af Richters syndrom. Blood. 2018; 131(25):2761-2772. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2018-01-791376Google Scholar
6. Rossi D, Cerri M, Capello D. Biologiske og kliniske risikofaktorer for kronisk lymfatisk leukæmi transformation til Richter-syndrom. Br J Haematol. 2008; 142(2):202-215. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2008.07166.xGoogle Scholar
7. Rossi D, Spina V, Cerri M. Stereotyp B-celle-receptor er en uafhængig risikofaktor for kronisk lymfatisk leukæmi, der omdannes til Richters syndrom. Clin Cancer Res. 2009; 15(13):4415-4422. PubMedhttps://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-3266Google Scholar
8. Rossi D, Spina V, Deambrogi C. Genetik af Richters syndrom afslører sygdomsheterogenitet og forudsiger overlevelse efter transformation. Blood. 2011; 117(12):3391-3401. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2010-09-302174Google Scholar
9. Rossi D, Rasi S, Spina V. Forskellige virkninger af NOTCH1- og SF3B1-mutationer på risikoen for kronisk lymfatisk leukæmi, der omdannes til Richters syndrom. Br J Haematol. 2012; 158(3):426-429. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2012.09155.xGoogle Scholar
10. Rossi D, Rasi S, Fabbri G. Mutations of NOTCH1 are an independent predictor of survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012; 119(2):521-529. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2011-09-379966Google Scholar
11. Ben-Dali Y, Hleuhel MH, Andersen MA. Risikofaktorer forbundet med Richter’s transformation hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi. Blood. 2018; 132(Suppl 1):1697. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-112442Google Scholar
12. Langerbeins P, Busch R, Anheier N. Dårlig effekt og tolerabilitet af R-CHOP i relapsed/refraktær kronisk lymfatisk leukæmi og Richter-transformation. Am J Hematol. 2014; 89(12):E239-243. PubMedhttps://doi.org/10.1002/ajh.23841Google Scholar
13. Dabaja BS, O’Brien SM, O’Brien SM, Kantarjian HM. Fraktioneret cyklofosfamid, vin-cristin, liposomal daunorubicin (daunoXome) og dexamethason (hyperCVXD) regime i Richters syndrom. Leuk lymfom. 2001; 42(3):329-337. PubMedhttps://doi.org/10.3109/10428190109064589Google Scholar
14. Tsimberidou AM, Kantarjian HM, Cortes J. Fraktioneret cyclophosphamid, vin-cristin, liposomalt daunorubicin og dex-amethason plus rituximab og granulocyt-makrophage-koloni-stimulerende faktor (GM-CSF) vekslende med methotrexat og cytarabin plus rituximab og GM-CSF hos patienter med Richter-syndrom eller flu-darabin-refraktær kronisk lymfatisk leukæmi. Kræft. 2003; 97(7):1711-1720. PubMedhttps://doi.org/10.1002/cncr.11238Google Scholar
15. Tsimberidou AM, Wierda WG, Plunkett W. Phase I-II-undersøgelse af kombinationsbehandling med oxaliplatin, fludara-bine, cytarabin og rituximab hos patienter med Richters syndrom eller fludarabin-refraktær kronisk lymfatisk leukæmi. J Clin Oncol. 2008; 26(2):196-203. PubMedhttps://doi.org/10.1200/JCO.2007.11.8513Google Scholar
16. Tsimberidou AM, Wierda WG, Wen S. Fase I-II klinisk forsøg med oxaliplatin, flu-darabin, cytarabin og rituximabbehandling i aggressiv recidiverende/refraktær kronisk lymfatisk leukæmi eller Richters syndrom. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013; 13(5):568-574. PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.clml.2013.03.012Google Scholar
17. Durot E, Michallet A-S, Leprêtre S, Le Q-H, Leblond V, Delmer A. Platin- og højdosis cytarabinbaserede regimer er effektive i ultrahøj/højrisikokronisk kronisk lymfocytær leukæmi og Richters syndrom: resultater af en fransk retrospektiv multicenterundersøgelse. European Journal of Haematology. 2015; 95(2):160-167. Google Scholar
18. Rogers KA, Huang Y, Ruppert AS. En retrospektiv kohorteundersøgelse på én enkelt institution af første linje R-EPOCH kemoimmunoterapi til Richter-syndrom, der viser kompleks kronisk lymfocytær leukæmi karyotype som en negativ prognostisk faktor. Br J Haematol. 2018; 180(2):259-266. Google Scholar
19. Tsimberidou AM, O’Brien S, Khouri I. Clinical outcomes and prognostic factors in patients with Richter’s syndrome treated with chemotherapy or chemoimmunother-apy with or without stem-cell transplantation. J Clin Oncol. 2006; 24(15):2343-2351. PubMedhttps://doi.org/10.1200/JCO.2005.05.0187Google Scholar
20. Cwynarski K, van Biezen A, de Wreede L. J Clin Oncol. 2012; 30(18):2211-2217. PubMedhttps://doi.org/10.1200/JCO.2011.37.4108Google Scholar
21. Kharfan-Dabaja MA, Kumar A, Kumar A, Stingo FE. Allogen hæmatopoietisk celletransplantation til Richter-syndrom: en enkeltcenter-erfaring. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2018; 18(1):e35-e39. Google Scholar
22. Bounaix L, Nguyen S, Blaise D. Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation til patienter med Richters syndrom: SFGM-TC-erfaring. Blod. 2018; 132(Suppl 1):3457. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-117904Google Scholar
23. El-Asmar J, Kharfan-Dabaja MA. Hæmatopoietisk celletransplantation til Richter-syndrom. Biol Blood Marrow Transplant. 2016; 22(11):1938-1944. Google Scholar

Alizadeh AA, Eisen MB, Eisen MB, Davis RE. Distinkte typer af diffuse store B-celle lymfomer identificeret ved genekspressionsprofilering. Nature. 2000; 403(6769):503-511. PubMedhttps://doi.org/10.1038/35000501Google Scholar

24. Rosenwald A, Wright G, Chan WC. Anvendelse af molekylær profilering til at forudsige overlevelse efter kemoterapi for diffust stor-B-cellet lymfom. N Engl J Med. 2002; 346(25):1937-1947. PubMedhttps://doi.org/10.1056/NEJMoa012914Google Scholar
25. Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC. Bekræftelse af den molekylære klassifikation af diffuse store B-celle lymfomer ved immunohistokemi ved hjælp af et vævsmikroarray. Blod. 2004; 103(1):275-282. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2003-05-1545Google Scholar
26. Scott DW, Wright GW, Williams PM. Bestemmelse af subtyper af diffuse store B-celle lymfomer ved hjælp af genekspression i formalinfikseret paraffinindlejret væv. Blood. 2014; 123(8):1214-1217. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2013-11-536433Google Scholar
27. Riedell PA, Smith SM. Dobbelt hit og dobbelte ekspressorer i lymfom: Definition og behandling. Cancer. 2018; 124(24):4622-4632. Google Scholar
28. Friedberg JW. Hvordan jeg behandler dobbelt-hit lymfom. Blood. 2017; 130(5):590-596. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-04-737320Google Scholar
29. Shanafelt TD, Jenkins G, Call TG. Validering af et nyt prognostisk indeks for patienter med kronisk lymfatisk leukæmi. Cancer. 2009; 115(2):363-372. PubMedhttps://doi.org/10.1002/cncr.24004Google Scholar
30. Nabhan C, Chaffee KG, Slager SL. Analyse af racevariationer i sygdomskarakteristika, behandlingsmønstre og resultater for patienter med kronisk lymfatisk leukæmi. Am J Hematol. 2016; 91(7):677-680. Google Scholar
31. Eyre TA, Clifford R, Bloor A. NCRI fase II-undersøgelse af CHOP i kombination med ofatumumab i induktion og vedligeholdelse ved nydiagnosticeret Richter-syndrom. Br J Haematol. 2016; 175(1):43-54. Google Scholar
32. Fidai S, Sukhanova M, Chiu BC-H. TP53 Aberrations By FISH in CLL and Complex Karyotype at Transformation Predict for Worse Outcome in Diffuse Large B-Cell Lymphoma – Richter Transformation: En serie på 75 DLBCL-RT-tilfælde fra en enkelt institution. Blood. 2018; 132(Suppl 1):2984. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-112242Google Scholar
33. Fan L, Wang L, Zhang R. Richter-transformation hos 16 af 149 kinesiske patienter med kronisk lymfatisk leukæmi. Leuk Lymphoma. 2012; 53(9):1749-1756. PubMedhttps://doi.org/10.3109/10428194.2012.664845Google Scholar
34. Fabbri G, Khiabanian H, Holmes AB. Genetiske læsioner forbundet med kronisk lymfatisk leukæmi transformation til Richters syndrom. J Exp Med. 2013; 210(11):2273-2288. PubMedhttps://doi.org/10.1084/jem.20131448Google Scholar
35. Abrisqueta P, Delgado J, Alcoceba M. Klinisk resultat og prognostiske faktorer hos patienter med Richters syndrom: retrospektiv multicenterundersøgelse af den spanske studiegruppe for kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) (GELLC). Blood. 2017; 130(Suppl 1):2995. Google Scholar
36. Maddocks KJ, Ruppert AS, Lozanski G. Etiologi for afbrydelse af Ibrutinib-behandling og resultater hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi. JAMA Oncol. 2015; 1(1):80-87. Google Scholar
37. Jain P, Keating M, Keating M, Wierda W. Resultater for patienter med kronisk lymfatisk leukæmi efter ophør med ibrutinib. Blood. 2015; 125(13):2062-2067. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2014-09-603670Google Scholar
38. Davids MS, Huang Y, Rogers KA. Richters syndrom (RS) hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) i behandling med nye agenser. J Clin Oncol. 2017; 35(15_suppl):7505. Google Scholar
39. Anderson MA, Tam C, Lew TE. Klinisk-patologiske træk og resultater af progression af CLL på BCL2-hæmmeren venetoclax. Blood. 2017; 129(25):3362-3370. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-01-763003Google Scholar
40. Tsang M, Shanafelt TD, Call TG. Effektiviteten af ibrutinib til behandling af Richters syndrom. Blood. 2015; 125(10):1676-1678. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2014-12-610782Google Scholar
41. Hillmen P, Schuh A, Eyre TA. Acalabrutinib monoterapi hos patienter med Richter-transformation fra den kliniske fase 1/2 ACE-CL-001-undersøgelse. Blood. 2016; 128(22):60. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2016-02-700013Google Scholar
42. Ding W, LaPlant BR, Call TG. Pembrolizumab hos patienter med CLL og Richter-transformation eller med recidiverende CLL. Blood. 2017; 129(26):3419-3427. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-02-765685Google Scholar
43. Davids MS, Roberts AW, Roberts AW, Seymour JF. Fase I First-in-human-undersøgelse af Venetoclax hos patienter med recidiverende eller refraktær non-Hodgkin lymfom. J Clin Oncol. 2017; 35(8):826-833. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.70.4320Google Scholar
44. Jain N, Ferrajoli A, Basu S. A Phase II Trial of Nivolumab combined with Ibrutinib for patients with Richter transformation. Blood. 2018; 132(Suppl 1):296. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-120355Google Scholar
45. Mato AR, Svoboda J, Luning Prak ET. Fase I/II-undersøgelse af Umbralisib (TGR-1202) i kombination med Ublituximab (TG-1101) og Pembrolizumab hos patienter med recidiverende/refraktær CLL og Richter-transformation. Blood. 2018; 132(Suppl 1):297. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-117526Google Scholar
46. Younes A, Brody J, Carpio C. Sikkerhed og aktivitet af ibrutinib i kombination med nivolumab hos patienter med recidiverende non-Hodgkin lymfom eller kronisk lym-focytær leukæmi: et fase 1/2a-studie. Lancet Haematol. 2019; 6(2):e67-e78. Google Scholar
47. Turtle CJ, Hay KA, Hanafi LA. durable molecular Remissions in chronic lympho-cytic leukemia treated with CD19-specific chimeric antigen receptor-modified T cells afterfailure of Ibrutinib. J Clin Oncol. 2017; 35(26):3010-3020. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.72.8519Google Scholar
48. Barrio S, Shanafelt TD, Ojha J. Genomisk karakterisering af MBL-tilfælde med højt antal viser, at tidlig påvisning af drivermutationer og subklonal ekspansion er prædiktorer for et ugunstigt klinisk resultat. Leukæmi. 2017; 31(1):170-176. Google Scholar
49. Popp HD, Flach J, Brendel S. Akkumulation af DNA-skader og ændring af DNA-skadesresponset i monoklonal B-celle lymfocytose og kronisk lymfatisk leukæmi. Leuk Lymphoma. 2018;1-10. Google Scholar