INDLEDNING
En ECD er defineret som en donor af en nyre, hvis relative risiko for svigt er 1,7 gange større end for en nyre leveret af en ideel donor.1 ECD-implantater har en anslået overlevelsesrate på 92,3 % efter tre måneder, 84,5 % efter et år og 68 % efter tre år, mens nyretransplantationer efter standardkriterierne (SCD) har en overlevelsesrate på henholdsvis 94,6, 90,6 og 79,4 % i de samme perioder2 .
Trods den dårligere prognose har brugen af ECD-nyrer været fuldt ud berettiget, lige siden det blev vist, at overlevelsestiden for modtageren af denne type transplantat er længere end for en person, der fortsat står på venteliste3. ECD-organer bliver stadig mere almindelige, og deres anvendelse er praktisk talt obligatorisk, hvis vi skal opretholde de nuværende transplantationsrater for at imødekomme den fortsatte og stigende efterspørgsel efter transplantater.
Det er derfor nødvendigt at træffe de foranstaltninger, der er nødvendige for at optimere resultaterne af ECD-transplantationer4 . For at gøre dette har vi foreslået at udvælge modtagerne korrekt og forsøge at reducere skaderne under organbevaringen.
Med hensyn til udvælgelsen af modtagerne anbefales disse organer ikke til gentagelsestransplantationer eller til patienter under 40 år5 , men anbefales til modtagere med et lavt metabolisk behov (ældre og patienter med et lavt kropsmasseindeks) og til patienter med lav immunologisk risiko (lav PRA-score).6 Der har endda været et forslag om at matche donorer og modtagere i henhold til de estimerede overlevelsesprofiler.7
Der er to strategier til at forsøge at begrænse skaderne under konservering: at bevare organerne med maskinperfusion8 eller at reducere kold iskæmitid (CIT).9
Langvarig CIT er forbundet med forsinket organfunktion, og begge faktorer fører til øget afstødningsrate og hospitalsindlæggelsestid, dårligere nyrefunktion og lavere langtidsoverlevelsesrate. CIT er også blevet beskrevet som en uafhængig risikofaktor for organoverlevelse med donorer, der er yngre end 50 år (SCD’er).10 Derfor synes det rimeligt at forsøge at optimere resultaterne af ECD-organer ved hjælp af korte CIT’er.
I denne undersøgelse vil vi sammenligne udviklingen af transplanterede ECD- og SCD-organer i et transplantationsprogram, der anvender korte CIT’er for at reducere både forsinkelsen i transplantatfunktionen og den akutte afstødningsrate og dermed forbedre overlevelsen og nyrefunktionen.
MATERIALE OG METODER
Der blev udført en prospektiv kohorteundersøgelse ved hjælp af tilfældige tilfælde af nyretransplantationer udført på patienter på et enkelt center mellem juni 2003 og december 2007. Alle transplantationer omfattede voksne modtagere og donorer, og ingen af organerne kom fra en levende donor. Undersøgelsen udelukkede transplantationer udført med en CIT >15 timer. Alle recipienter blev fulgt op i mindst et år efter transplantationen eller indtil organets tab eller død; dataindsamlingen blev afsluttet i december 2008.
Vi anvendte følgende immunosuppressiv protokol: indtil juni 2005, tredobbelt immunosuppressiv behandling med kortikosteroider i aftagende doser, mycophenolatmofetil (MFM) og tacrolimus (TAC) med målniveauer mellem 10 og 15ng/ml i den første måned. I juni 2005 tilføjede vi induktionsbehandling med basiliximab til patienter med lav immunologisk risiko (PRA 50%). Efter induktionsbehandling blev målniveauerne for TAC sænket til 5-10 ng/ml i løbet af den første måned efter transplantationen. Når der opstod fordøjelsesintolerance som reaktion på MMF, blev lægemidlet erstattet med enterisk belagt mycophenolsyre (EC-MPA). Immunosuppressanterne blev ikke justeret i forhold til donortypen (ECD eller SCD). I tilfælde af mistanke om akut afstødning blev der foretaget en nyrebiopsi, og der blev indledt en empirisk behandling med 6-methylprednisolonbolus; hvis diagnosen ikke blev bekræftet, blev kortikosteroiderne afbrudt. Hvis afstødningen var kortikosteroidresistent, blev den behandlet med timoglobulin. Humoral afstødning blev behandlet med plasmaferese og immunoglobuliner. Biopsierne blev klassificeret i henhold til Banff-97-kriterierne.
En ECD er defineret som enhver donor over 60 år eller mellem 50 og 59 år med mindst to af følgende forhold: en historie med hypertension, død som følge af slagtilfælde og kreatinin over 1,5 mg/dl før organudtagningen.1 I henhold til denne definition klassificeres modtagerne i to grupper efter den type donor, der leverer organet: dem, der modtager et organ fra en donor med standardkriterier, og dem med en donor med udvidede kriterier.
Variablerne i undersøgelsen blev indsamlet prospektivt, og der blev indsamlet data fra både donorer og modtagere ud over data om transplantationsudviklingen.
Følgende donoroplysninger blev indsamlet: alder, køn, vægt, forhøjet blodtryk i fortiden, dødsårsag, kreatininniveau før nyreudtagning og estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) beregnet med Cockcroft-Gault-formlen.11 Desuden blev transplantationsprognosen vurderet i henhold til Nyberg-score.12
For recipienter blev følgende oplysninger indsamlet: alder, køn, årsagen til den kroniske nyresygdom, kropsmasseindeks, dialysetype og dens varighed, antal transplantationer, der er modtaget, antal inkompatibiliteter mellem donor og recipient, PRA-score på transplantationstidspunktet og den maksimale top i historiske serumniveauer, idet patienter med PRA > 50% blev betragtet som hyperimmune. CIT blev talt fra klemningstidspunktet hos donor til afklemningstidspunktet hos recipienten.
Den indledende udvikling af transplantationerne omfattede registrering af kirurgiske komplikationer: Arteriel eller venøs trombose, blødning, der krævede sekundær kirurgi, urologiske fistler, stenose i ureteren, der førte til forringelse af nyrefunktionen, og lymfoceller, der gav sekundære komplikationer på grund af deres størrelse eller placering. Patienterne blev inddelt i fire grupper efter udviklingen af nyrefunktionen i den umiddelbare postoperative periode: ingen primær funktion (NPF), forsinket transplantatfunktion (DGF), forsinket transplantatfunktion uden dialyse (DGF-WOD) og umiddelbar nyrefunktion (IRF). NPF-gruppen omfattede dem med manglende funktion på et hvilket som helst tidspunkt, uanset årsag. DGF-gruppen omfattede alle patienter, der gennemgik dialyse i løbet af den første uge efter transplantationen. DGF-WOD- og IRF-grupperne blev defineret i henhold til kreatininreduktionssatsen.13,14 Hvor satsen oversteg 30 %, blev patienten inkluderet i IRF-gruppen, og hvor den var mindre, i DGF-WOD-gruppen. Desuden registrerede vi antallet af dage, der var nødvendige for at få kreatininen til at falde til under 3 mg/dl, og kreatininniveauet og eGFR beregnet efter MDRD-415-formlen på sjette dag efter transplantationen.
Ved udskrivelsen registrerede vi antallet af indlæggelsesdage, proteinuri, kreatinin, eGFR beregnet efter MDRD-4-formlen og tacrolimus-niveauerne.
Ved opfølgningen blev analysedata for alle patienter prospektivt registreret efter 3, 6 og 12 måneder og derefter årligt. Organfunktionsstabiliteten blev beregnet for det første år (eGFR efter 12 måneder – eGFR efter 6 måneder) samt eventuelle akutte afstødningsepisoder. Alle tilfælde af nyretab og exitus blev også registreret i hele opfølgningen.
Statistisk analyse
Vi foretog indledningsvis en beskrivende analyse af undersøgelsesvariablerne ved at sammenligne normaliteten af de kvantitative variabelfordelinger ved hjælp af Kolmogorov-Smirnov-testen. Derefter foretog vi en sammenlignende bivariat analyse ved hjælp af parametriske test (Student-t-test og Chisquared med Fisher¿s exact sandsynlighedstest) eller ikke-parametriske test (Mann-Whitney U-test), alt efter hvad der er relevant. Desuden anvendte vi log-rank-testen til at sammenligne overlevelseskurver. Statistisk signifikans blev fastslået for p-værdier
RESULTATER
Af de 87 transplantationer, der blev udført i undersøgelsesperioden, blev 13 udelukket, fordi de havde en CIT på mere end 15 timer (kun tre med SCD): otte organer blev sendt fra andre centre (CIT 21,3 ± 3,2 timer) og fem var fra vores center (CIT 16,8 ± 1,2 timer). Af de 74 resterende patienter (gennemsnitlig CIT 9,1 ± 3,6 timer) modtog 50 SCD-organer og 24 ECD-organer.
Demografiske data for ECD’er og SCD’er samt karakteristika for modtagerne af begge organtyper er vist i tabel 1. Sammenlignet med SCD’er var ECD’er signifikant ældre, hyppigere hypertensive, og en større procentdel døde af en cerebrovaskulær hændelse. Selv om kreatininniveauet hos ECD’erne var lavere end hos SCD’erne, var deres eGFR beregnet efter Cockcroft-Gault-formlen betydeligt lavere.
Alle ECD-organtransplanterede havde en Nyberg-score12 på mere end 20 point. 87,5 % af disse transplantationer tilhørte gruppe C (mellem 20 og 29 point) og 12,5 % tilhørte gruppe D (mere end 30 point). Alle SCD-organtransplantationer scorede under 20 point. Heraf hørte 58 % til gruppe B (mellem 10 og 19 point) og 42 % til gruppe A (mellem 0 og 9 point).
Vi fandt ikke nogen signifikante forskelle mellem modtagerne af ECD-organer og modtagerne af SCD-organer. Vi skal påpege, at selv om ECD-organmodtagerne var ældre, var forskellen ikke statistisk signifikant (p = 0,052).
Udviklingen af de to modtagergrupper er beskrevet i tabel 2. Vi fandt ikke nogen signifikante forskelle i procentdelen af kirurgiske komplikationer. Der var heller ingen forskelle i procentdelen af patienter, der blev klassificeret som NPF, DGF, DGF-WOD eller IRF for de to grupper.
I den første måned efter transplantationen blev fire patienter i ECD-gruppen behandlet for mistanke om akut afstødning (15.4 %), hvilket blev bevist ved en nyrebiopsi hos to patienter (8,3 %): den ene var et tilfælde af akut humoral afstødning hos en hyperimmun patient og den anden et tilfælde af cellulær afstødning (Banff-97 klassifikation IIA); begge faldt tilbage med behandling. I SCD-gruppen blev seks patienter (12 %) indledningsvis behandlet med kortikosteroidboli på grund af mistanke om akut afstødning; biopsien udelukkede den formodede diagnose i fem tilfælde, og den anden patient udviste en grænsende afstødning.
Hospitalsopholdets varighed var ens i begge grupper, og i løbet af denne periode var nyrefunktionen hos modtagere af SCD-organer signifikant bedre end hos ECD-organmodtagere.
Udviklingen af nyrefunktionen var signifikant bedre hos SCD-modtagere. Siden udskrivningsdatoen har eGFR beregnet efter MDRD-4 været signifikant bedre hos SCD-organmodtagere end hos ECD-organmodtagere, og denne forskel har været til stede under hele opfølgningen (figur 1). Organfunktionsstabiliteten i løbet af det første år har imidlertid været ens for begge grupper og har været over nul selv blandt ECD-organmodtagere (hvilket indikerer en forbedring af eGFR mellem 6 og 12 måneder), mens den hos SCD-organmodtagere var under nul (hvilket tyder på et vist fald i eGFR).
I SCD-gruppen præsenterede to patienter NPF i organet på grund af vaskulære problemer under operationen, og en anden mistede organet tre måneder efter transplantationen på grund af recidiv af en glomerulær sygdom. Ingen andre transplantater gik tabt, og ingen af patienterne døde; overlevelsesraten efter 12, 24 og 36 måneder var 100 % for patienterne og 94 % for organerne. I ECD-gruppen var der en patient med NPF, som blev tilskrevet problemer under organbevaringen; ingen andre transplantater gik tabt, og ingen af patienterne døde, så overlevelsesraten efter 12, 24 og 36 måneder var 100 % for patienterne og 95,8 % for transplantaterne. Der var derfor ingen forskelle for nyreoverlevelsen efter 12, 24 og 36 måneder (log-rank, p = 0,749) mellem modtagerne af ECD- og SCD-organer. Der var heller ingen forskelle i patientoverlevelse mellem de to grupper i samme periode.
Diskussion
Vores resultater viser, at det er muligt at opnå fremragende resultater med ECD-organer, når der anvendes korte CIT’er, og at disse resultater kan svare til dem for SCD-organer, også med korte CIT’er. Det er dog efter vores erfaring ikke muligt at anvende ECD-transplantater og opnå en nyrefunktion, der er sammenlignelig med den, der opnås med SCD-organer. Det forhold, at begge patientgrupper har lignende nyreoverlevelsesrater, kan hænge sammen med den nyrefunktionsstabilitet, som vi opnåede mellem 6 og 12 måneder, i betragtning af at denne parameter har været relateret til overlevelsen af organer fra ældre donorer.16
Langvarig kold iskæmi begunstiger en forsinkelse af transplantatfunktionen,17,18 og denne forsinkelse er en risikofaktor for overlevelsen af nyretransplantater.19 Desuden er iskæmisk skade en afgørende faktor for forekomsten af akut afstødning.20 Eksperimentelle modeller for nyretransplantationer har vist, at langvarig iskæmi og fremskreden donoralder er tæt forbundet med organfejl.21 Af disse grunde har tendensen i de seneste år været at forkorte CIT-tiden for ECD-organer med henblik på at forbedre transplantationsresultaterne. Det europæiske Eurotransplant Senior Programme, som anvender konceptet ¿gammel for gammel¿, har reduceret CIT og opnået fremragende resultater (gennemsnitlige CIT’er på 10,6 ± 3,9 timer).22 CIT’erne er også blevet reduceret i USA ved at anvende UNOS-kriterierne for ECD-organer.23 I denne undersøgelse var vores CIT for ECD-organer 9,3 ± 2,5 timer. Med denne CIT opnåede vi en NPF-rate på 4,2 %, en DGF-rate på 16,7 %, en rate på 25 % af initiale kirurgiske komplikationer og en rate på 8,3 % af akut afstødning i den første måned. Disse resultater svarer til dem, der er opnået i Eurotransplant Senior Programme22 med lignende CIT’er. Disse resultater er ikke så gode som dem, der er opnået med SCD-organer og lignende CIT’er (8,3 ± 3,3 timer), men de er ikke signifikant lavere: Sammenlign med en NPF-rate på 4 %, en DGF-rate på 10 %, en rate på 16 % af kirurgiske komplikationer og en rate på 2 % af akut afstødning påvist ved biopsi (selv om der faktisk var tale om et enkelt tilfælde af grænseafstødning).
Den nyrefunktion, som ECD-organerne giver, er acceptabel, selv om den er betydeligt mindre end den, som SCD-organer giver under samme betingelser. Denne forskel er tydelig fra den første uge efter transplantationen og er stadig til stede efter et år. Vi skal tage hensyn til, at SCD-gruppens udvikling er meget god med en akut afstødningsrate på 2 % og en DGF-rate på kun 4 %, hvis vi udelukker patienter, hvis DGF skyldtes kirurgiske komplikationer. Vi mener, at det er dette, der har resulteret i et kreatininniveau på 1,22 ± 0,4mg/dl og en eGFR (MDRD-4) på 65,8 ± 14,9ml/min et år efter transplantationen. Vi beregnede den glomerulære filtrationshastighed med MDRD-4-formlen, som ifølge nogle undersøgelser er det mest præcise skøn.24,25 Hvis vi imidlertid anvender Cockcroft-Gault-formlen, har SCD-gruppen et år efter transplantationen en eGFR på 76,7 ± 17.6 ml/min, hvilket er højere end det, der er opnået i andre undersøgelser i samme periode og med lignende immunosuppressive metoder.26
Et år efter transplantationen har ECD-organer et kreatininniveau på 1,5 ± 0,4 mg/dl og en eGFR beregnet efter MDRD-4 på 49,4 ± 12,5 ml/min (61,4 ± 17,6 ml/min efter Cockcroft- Gault). Denne nyrefunktion er bedre end den, der er opnået i andre undersøgelser af ECD-organer.6,16,22,27 Der er beskrevet en bedre nyrefunktion hos ECD-organreceptorer efter et års udvikling, når CIT er mindre end 12 timer sammenlignet med CIT’er på mellem 12 og 24 timer. Denne forbedring bliver dog kun mærkbar, når ECD’erne hører til gruppe C på Nyberg-skalaen (scorer mellem 20 og 29 point). Vores ECD-organmodtagere hører for det meste til gruppe C (87,5 %), hvilket sandsynligvis forklarer deres gunstige udvikling med korte CIT’er. Begrebet ECD indebærer en binær sondring mellem donorklasser: enten ECD eller SCD. Den samme definition omfatter således patienter med et bredt spektrum af risici i forbindelse med tab af transplantatet og et risikoniveau på mellem 1,7 og 2,691 af den ideelle donors risikoniveau. Denne enorme forskel må afspejles i de forskellige udviklinger og reaktioner på de betingelser, som vi pålægger i en transplantationssituation, og kan skabe store forskelle i undersøgelsesresultaterne alt efter hvilken type ECD-organ, der indgår.28 Som følge heraf synes det nødvendigt at udvikle mere præcise klassifikationssystemer, som nogle har foreslået.29,30
Renal overlevelse i ECD-organgruppen var god: 95,8 %. Disse gode resultater kan have været forudsigelige, da det er blevet vist, at i en afstødningsfri population er donorens alder og DGF-raten afgørende faktorer for overlevelsen af transplantatet;31 i vores ECD-gruppe var incidensen for akut afstødning og DGF relativt lav. Desuden har vi opnået et godt niveau af nyrefunktionsstabilitet mellem de 6 og 12 måneder og har endda vist en vis forbedring af eGFR, hvilket kan være meget vigtigt for disse nyrers overlevelse på lang sigt.16 Desuden må vi ikke glemme, at en af de bedste parametre til forudsigelse af transplantatoverlevelse er kreatininniveauet et år efter transplantationen32 , og vores ECD-organmodtagere havde et kreatininniveau på 1,5 ± 0,4 mg/dl ved et års-mærket.
Denne undersøgelse har visse begrænsninger. Det er en enkeltcenterkohorteundersøgelse med et begrænset antal patienter, og den har stadig en kort udviklingstid, hvilket er grunden til, at vi ikke anvendte regressionsmetoder. Vi har ikke været i stand til at foretage sammenligninger med et betydeligt antal transplantationspatienter med en organtransport > 15 timer, da vi har meget få patienter af denne beskrivelse. Vi mener dog, at vores resultater tyder på, at der bør gøres en indsats for at reducere CIT for at forbedre transplantationsresultaterne, og at denne indsats bør maksimeres i tilfælde af ECD-organer. På denne måde vil vi kunne optimere resultaterne af denne transplantattype og tilbyde modtagerne det bedst mulige scenarie for både den initiale udvikling og for transplantatets overlevelse og nyrefunktion.
Sammenfattende kan vi sige, at brugen af korte kold iskæmitider gør det muligt at transplantere nyrer fra donorer med udvidede kriterier med en lav forekomst af forsinket transplantatfunktion og akut afstødning, hvilket også resulterer i gode overlevelsesrater og en god nyrefunktion på mellemlang sigt. Det giver os også mulighed for at opnå en meget stabil nyrefunktion, hvilket kan være en afgørende faktor for en fremragende langtidsoverlevelse.
Tabel 1. Karakteristika for donorer med udvidede kriterier (ECD) og donorer med standardkriterier (SCD). Karakteristika for recipienter.
Tabel 2. Udvikling af ECD- og SCT-transplanterede recipienter
Figur 1.