Den Europæiske Lægemiddelagenturs (EMA) og den amerikanske Food and Drug Administration (US FDA) godkendelse af ivacaftor og den igangværende udvikling af andre lægemidler, der er rettet mod den underliggende defekt, der forårsager cystisk fibrose (CF), har skabt stor begejstring og håb for patienter med CF.1 ,2 For virkelig at maksimere de potentielle fordele ved disse lægemidler skal de administreres, før der udvikles irreversibel lungesygdom (f.eks. bronkiektasi). De fleste patienter med CF, som har deltaget i forsøg med terapeutiske lægemidler, har været mindst 6 år gamle, når de fleste patienter begynder at kunne udføre spirometri, som er det mest almindeligt anvendte endepunkt i forsøg med terapeutiske CF-præparater. En observationsundersøgelse i Australian Respiratory Early Surveillance Team for Cystic Fibrosis (AREST CF) viste imidlertid, at strukturel lungesygdom, herunder bronkiektasi, kan være til stede selv i spædbarnsalderen.3 For at minimere progressionen af lungesygdommen må vi således indlede behandling så tidligt som sikkert muligt for de patienter, der er i risiko for at udvikle lungesygdom. Udfordringen i forbindelse med at opnå EMA- eller FDA-godkendelse af nye terapeutiske interventioner, der skal administreres tidligt i livet, hvor progressionen af lungesygdom sker i en “black box”, er at påvise sikkerhed og effektivitet hos børn, der er for små til at udføre traditionel spirometri. Da lungeforværringer forekommer hyppigt selv hos små børn, er de et indbydende klinisk endepunkt for fremtidige undersøgelser i denne aldersgruppe. FDA definerer kliniske endepunkter som direkte målinger af, hvordan en patient føler sig, fungerer eller overlever.4 Lungekræft er klinisk meningsfulde endepunkter, der er forbundet med overlevelse,5 fremtidig forværring af spirometri6 og øget bronkiektase,7 forbruger betydelige kliniske ressourcer8 og påvirker livskvaliteten9 i undersøgelser af ældre børn og voksne.
Byrnes et al.10 styrker argumentet om, at lungekræft kan være et meningsfuldt klinisk endepunkt for små børn. De påviste, at der er sammenhæng mellem hyppige lungeforværringer, især i de første 2 leveår, og nedsat spirometri (FEV1) i 5-årsalderen og mellem hyppigere lungeforværringer, der behandles med intravenøse antibiotika, og tilstedeværelsen af bronkiektase på CT af brystet og nedsat vægt i forhold til alder i 5-årsalderen. I undersøgelsen indgik børn med CF før 6 måneders alderen efter at være blevet identificeret via screening af nyfødte. De oprindelige undersøgelser af risici og fordele ved screening af nyfødte (NBS) for CF viste ikke en forbedring af de lungemæssige resultater, efterhånden som børnene nåede op i ungdomsårene11 . Denne undersøgelse fremhæver klart en mulighed, som NBS giver (dvs. at identificere og behandle lungeforværringer på passende vis i de første leveår) for at forbedre de langsigtede lungeresultater.
En af udfordringerne med lungeforværringer i denne aldersgruppe er, at de måske blot repræsenterer stokastiske hændelser i forbindelse med virusinfektioner, som måske ikke kan forebygges. Forfatterne påpeger, at hyppigheden af pulmonale eksacerbationer svarer nogenlunde til hyppigheden af virale infektioner i de øvre luftveje, der forekommer hos raske børn uden CF.12 Vi ved, at børn med CF er mere tilbøjelige til at få langvarige virusinfektioner og af større sværhedsgrad.13 Tilstedeværelsen af rhinovirus14 og respiratorisk syncytialvirus15 kan gøre det lettere for Pseudomonas at inficere luftvejsepitelceller fra patienter med CF. Det er bekymrende, at den nylige Infant Study of Inhaled Saline (ISIS) in CF-undersøgelse viste, at inhaleret hypertonisk saltvand ikke formåede at reducere antallet af lungeforværringer hos børn i alderen 4-60 måneder med CF ved hjælp af en alternativ definition.16 Var definitionen forkert, eller har vi brug for en række endepunkter for at vurdere behandlingsfordelene hos små børn? Undersøgelser af sygdomsmodificerende lægemidler vil helt klart ikke kun skulle evaluere pulmonale eksacerbationer som et endepunkt i denne aldersgruppe, men også se på andre resultatmål for at sikre succes. I ISIS-undersøgelsen udførte en undergruppe af patienterne lungefunktionstestning af spædbørn, og patienter, der fik inhaleret hypertonisk saltvand, havde en signifikant større gennemsnitlig forbedring af det forcerede ekspiratoriske volumen i 0,5 s.16 Serielle CT-scanninger af brystet har vist strukturel lungesygdom, såsom bronkiektase, der er vedvarende og progressiv, selv hos små børn med CF.17 Det primære endepunkt i en igangværende undersøgelse af azithromycin til små børn med CF er forebyggelse af bronkiektase på CT af brystkassen ved 3 års alderen.18 Desuden har lung clearance index (LCI), et resultatmål ved hjælp af multiplebreath washout (MBW)-metoden, vist sig at være gentageligt, reproducerbart og følsomt til at påvise tilstedeværelsen af lungesygdom hos børn med CF i en alder af kun 4 måneder.19 LCI hos 3-5-årige børn med CF er prædiktiv for fremtidig LCI i en alder af 6-10 år.20 Det skal bemærkes, at hverken lungefunktionsundersøgelser hos spædbørn eller LCI er blevet valideret som endepunkter af hverken EMA eller FDA.
Der er fortsat mange spørgsmål vedrørende lungeforværringer hos små børn med CF. Fører hyppige (virale) lungeforværringer til global obstruktiv lungesygdom og resulterer i lavere FEV1 i 5-årsalderen, mens mere betydelige (formodentlig bakterielle) lungeforværringer, der får en kliniker til at behandle med intravenøse antibiotika, fører til fokal skade (bronkiektase)? I så fald bør der anvendes antibiotikaprofylakse, da der blev fundet lavere forekomster af lungekspirationer i områder, der anvendte profylakse, og opvejer det de potentielle risici for tidligere erhvervelse af Pseudomonas aeruginosa, der er set hos børn med CF, der modtager antibiotikaprofylakse?21 Eller er det sådan, at patienter, der allerede har bronkiektase, er mere tilbøjelige til at kræve intravenøs antibiotika til behandling? Der forelå ikke baseline-billeddannelse af brystkassen i denne kohorte, selv om AREST-CF-undersøgelsen ville indikere, at i det mindste nogle af disse patienter havde bronkiektase tidligt.3 Det vides ikke, om antallet af lungekræftforværringer kan reduceres i denne aldersgruppe gennem andre terapeutiske indgreb. ISIS-undersøgelsen viste, at hypertonisk saltvand ikke kunne reducere hyppigheden af lungeforværringer hos spædbørn med CF.16 Lignende undersøgelser af andre terapier, der er godkendt til ældre børn og voksne med CF (f.eks. azithromycin, dornase α, inhaleret tobramycin), er ikke blevet gennemført. Endelig er det uden spirometri vanskeligt at vurdere, om små børn i sidste ende bliver raske efter lungeforværringer.22
Der har længe været opfordringer til at få en standarddefinition af en lungeforværring. En sådan definition kan ikke fungere for alle aldersgrupper. For små børn var det helt klart meningsfuldt at bruge et bredt net til at definere en eksacerbation; patienter, der oplevede disse hændelser, havde efterfølgende lavere FEV1, vægt for alder og/eller mere bronkiektasi. For at opfylde tilsynsmyndighedernes definition af klinisk meningsfulde endepunkter skal der muligvis medtages yderligere patientrapporterede (forældre)resultater i enhver definition af lungekræft.23 En standarddefinition af lungekræft for denne aldersgruppe er nødvendig, i det mindste for at det er let at sammenligne resultaterne mellem forskellige undersøgelser. I mellemtiden ser det ud til, at der i det mindste for små børn med CF kan være indikation for mere aggressiv behandling, selv for symptomer, der måske “kun” skyldes en virusinfektion. Selv om der er mange vigtige spørgsmål, der skal besvares, er den aktuelle rapport begyndt at åbne den “sorte boks”, så vi kan overvåge udviklingen af CF-lungesygdom hos små børn.