Frugtfluers og forskeres bedst udtænkte planer går nogle gange i vasken. Sådanne planer omfatter forsøgsdesigns, der kræver, at frugtflue-modeller (eller andre dyremodeller) skal træde i stedet for mennesker. Ifølge genetikforskere fra University of Toronto er strækninger af DNA kaldet transkriptionsfaktorer (TF’er), der tjener som landingssteder for regulerende proteiner, mindre bevaret på tværs af arter, end man tidligere troede.
De nye resultater, foreslår forskerne fra Timothy Hughes’ laboratorium, ph.d., tyder på, at alle undersøgelser, der skal give indsigt i menneskelige TF’er, skal være ekstra forsigtige, hvis de baserer sig på dyremodeller som f.eks. frugtfluen eller Drosophila melanogaster.
På en mere positiv måde antyder forskerne, at deres resultater åbner for spændende muligheder. For eksempel kunne transkriptionsfaktor-diversificering delvis forklare, hvordan mennesker udviklede sig. Og de nye resultater kan også føre til en bedre forståelse af seksuel dimorfisme, som henviser til forskelle i størrelse eller udseende mellem kønnene ud over forskellene mellem kønsorganerne.
I tidsskriftet Nature Genetics (“Similarity regression predicts evolution of transcription factor sequence specificity”) beskriver holdet fra University of Toronto en ny beregningsmetode, som gjorde det muligt for dem at forudsige motivsekvenser, som hver TF binder i mange forskellige arter, mere nøjagtigt. Resultaterne afslører, at nogle underklasser af TF’er er meget mere funktionelt forskellige end tidligere antaget.
“Selv mellem nært beslægtede arter er der en ikke ubetydelig del af TF’erne, der sandsynligvis binder nye sekvenser”, siger Sam Lambert, tidligere kandidatstuderende i Hughes’ laboratorium, der har udført det meste af arbejdet med artiklen og siden er flyttet til University of Cambridge for at blive postdoc. “Det betyder, at de sandsynligvis har nye funktioner ved at regulere forskellige gener, hvilket kan være vigtigt for artsforskelle,” tilføjede han.
Selv mellem chimpanser og mennesker, hvis genomer er 99% identiske, er der snesevis af TF’er, som genkender forskellige motiver mellem de to arter på en måde, der ville påvirke ekspressionen af hundredvis af forskellige gener. “Vi tror, at disse molekylære forskelle kan være drivkraften bag nogle af forskellene mellem chimpanser og mennesker,” bemærkede Lambert.
I Nature Genetics-artiklen beskrev forskerne, hvordan de brugte similaritetsregression, en betydeligt forbedret metode til forudsigelse af motiver, til at opdatere og udvide Cis-BP-databasen.
“Lighedsregression kvantificerer i sagens natur TF-motivudvikling og viser, at tidligere påstande om næsten fuldstændig bevarelse af motiver mellem mennesker og Drosophila er oppustede, idet næsten halvdelen af motiverne i hver art er fraværende i den anden, hovedsagelig på grund af omfattende divergens i C2H2-zinkfingerproteiner”, skrev forfatterne. “Vi konkluderer, at diversificering i DNA-bindende motiver er gennemgribende, og præsenterer et nyt værktøj og en opdateret ressource til at studere TF-diversitet og genregulering på tværs af eukaryoter.”
Lambert har udviklet software, der leder efter strukturelle ligheder mellem TF’ernes DNA-bindingsregioner, der relaterer til deres evne til at binde de samme eller forskellige DNA-motiver. Hvis to TF’er fra forskellige arter har en lignende sammensætning af aminosyrer, som er byggestenene i proteiner, binder de sandsynligvis lignende motiver. Men i modsætning til ældre metoder, som sammenligner disse regioner som helhed, tildeler Lambert’s automatisk større værdi til de aminosyrer – en brøkdel af hele regionen – som er i direkte kontakt med DNA’et. I dette tilfælde kan to TF’er se ens ud overordnet set, men hvis de adskiller sig fra hinanden i placeringen af disse nøgleaminosyrer, er det mere sandsynligt, at de binder forskellige motiver. Da Lambert sammenlignede alle TF’er på tværs af forskellige arter og matchede med alle tilgængelige motivsekvensdata, fandt han, at mange menneskelige TF’er genkender forskellige sekvenser – og derfor regulerer forskellige gener – i forhold til versioner af de samme proteiner hos andre dyr.
Fundet modsiger tidligere forskning, som fastslog, at næsten alle menneskelige og frugtflue TF’er binder de samme motivsekvenser, og er en opfordring til forsigtighed for forskere, der håber at få indsigt i menneskelige TF’er ved kun at studere deres modstykker i enklere organismer.
“Der er denne idé, der har holdt sig fast, som er, at TF’erne binder næsten identiske motiver mellem mennesker og frugtfluer,” sagde Hughes, som er professor ved University of Toronto. “Og selv om der er mange eksempler på, at disse proteiner er funktionelt bevarede, er det på ingen måde i det omfang, der er blevet accepteret.”
Med hensyn til TF’er, der har unikke menneskelige roller, hører disse til den hurtigt udviklende klasse af såkaldte C2H2-zinkfinger-TF’er, der er opkaldt efter zinkion-holdige fingerlignende fremspring, hvormed de binder DNA’et.
Deres rolle er stadig et åbent spørgsmål, men det er kendt, at organismer med flere forskellige TF’er også har flere celletyper, som kan samles på nye måder for at opbygge mere komplicerede kroppe.
Hughes er begejstret for en fristende mulighed for, at nogle af disse zinkfinger-TF’er kan være ansvarlige for de unikke træk ved menneskets fysiologi og anatomi – vores immunsystem og hjerne, som er de mest komplekse blandt dyrene. En anden vedrører seksuel dimorfisme: utallige synlige og ofte mindre åbenlyse forskelle mellem kønnene, der styrer parringsvalget – beslutninger, der har en umiddelbar indvirkning på reproduktionssuccesen og også kan have en dybtgående indvirkning på fysiologien på lang sigt. Påfuglehale eller ansigtsbehåring hos mænd er klassiske eksempler på sådanne træk.
“Næsten ingen inden for humangenetik studerer det molekylære grundlag for kønsdimorfisme, men alligevel er det træk, som alle mennesker ser hos hinanden, og som vi alle er fascineret af,” bemærkede Hughes. “Jeg er fristet til at bruge den sidste halvdel af min karriere på at arbejde med dette, hvis jeg kan finde ud af at gøre det!”