De mangler, der er nævnt ovenfor, begrænser anvendeligheden af Nazarov-cykliseringsreaktionen i dens kanoniske form. Modifikationer af reaktionen med fokus på at afhjælpe problemerne er imidlertid fortsat et aktivt område inden for akademisk forskning. Forskningen har især fokuseret på nogle få nøgleområder: at gøre reaktionen katalytisk i promotoren, at gennemføre reaktionen med mere milde promotorer for at forbedre tolerancen over for funktionelle grupper, at styre regioselektiviteten af elimineringstrinnet og at forbedre den samlede stereoselektivitet. Disse har været vellykkede i varierende grad.
Der er tidligere foretaget modifikationer med fokus på at ændre reaktionsforløbet, enten ved at generere pentadienylkationen på en uortodoks måde eller ved at lade oxyallylkationen “afbryde” på forskellige måder. Desuden er der blevet udviklet enantioselektive varianter af forskellig art. Selve mængden af litteratur om emnet forhindrer en omfattende gennemgang af dette område; nøgleeksempler gives nedenfor.
Siliciumdirigeret cykliseringRediger
De tidligste bestræbelser på at forbedre selektiviteten af Nazarov-cykliseringen udnyttede β-silicium-effekten for at styre regioselektiviteten af elimineringstrinnet. Denne kemi blev udviklet mest omfattende af professor Scott Denmark fra University of Illinois, Urbana-Champaign i midten af 1980’erne og anvender stoichiometriske mængder af jerntrichlorid til at fremme reaktionen. Med bicykliske produkter blev cis-isomeren valgt i varierende grad.
Den siliciumdirigerede Nazarov-cykliseringsreaktion blev efterfølgende anvendt til syntese af naturproduktet silfinen, som er vist nedenfor. Cykliseringen finder sted før eliminering af benzylalkoholdelen, således at den resulterende stereokemi af den nyligt dannede ring stammer fra tilnærmelse af silylalkenens anti til etteren.
PolariseringRedigér
Tegning på substituenternes virkninger samlet over forskellige forsøg med reaktionen, Professor Alison Frontier fra University of Rochester udviklede et paradigme for “polariserede” Nazarov-cykliseringer, hvor elektronafgivende og elektrontiltrækkende grupper anvendes til at forbedre den samlede selektivitet af reaktionen. Oprettelse af en effektiv vinylnukleofil og vinylelektrofil i substratet muliggør katalytisk aktivering med kobbertriflat og regioselektiv eliminering. Desuden øger den elektrontiltrækkende gruppe α-protonens surhedsgrad, hvilket muliggør selektiv dannelse af trans-α-epimeren via equilibrering.
Det er ofte muligt at opnå katalytisk aktivering ved hjælp af en donerende eller tilbagetrækningsgruppe alene, selv om reaktionens effektivitet (udbytte, reaktionstid osv.) er typisk lavere.
Alternativ kationgenereringRediger
I forlængelse heraf er ethvert pentadienylkation uanset dets oprindelse i stand til at undergå en Nazarovcyklisering. Der er publiceret et stort antal eksempler, hvor det nødvendige kation er kommet frem ved en række forskellige omlægninger. Et sådant eksempel omfatter den sølvkatalyserede kationiske ringåbning af allyliske dichlordichlorcylopropaner. Sølvsaltet letter tabet af chlorid via udfældning af uopløseligt sølvchlorid.
I totalsyntesen af rocaglamid genererer epoxidering af en vinylalkoxyallenylstannan ligeledes et pentadienylkation via ringåbning af det resulterende epoxid.
Afbrudt cykliseringRediger
Når cykliseringen er sket, dannes et oxyallylkation. Som udførligt diskuteret ovenfor, er det typiske forløb for dette mellemprodukt eliminering efterfulgt af enolat tautomerisering. Disse to trin kan imidlertid afbrydes af henholdsvis forskellige nukleofile og elektrofiler. Oxyallyl-kationfældning er blevet udviklet udførligt af Fredrick G. West fra University of Alberta, og hans gennemgang dækker dette område. Oxyallylkationen kan fanges med heteroatom- og kulstofnukleofile og kan også gennemgå kationiske cycloadditioner med forskellige tetherede partnere. Nedenfor er vist en kaskadereaktion, hvor successiv kationfældning genererer en pentacyklisk kerne i ét trin med fuldstændig diastereoselektivitet.
Enolatfældning med forskellige elektrofile er decideret mindre almindelig. I en undersøgelse er Nazarov-cykliseringen parret med en Michael-reaktion ved hjælp af en iridiumkatalysator for at initiere nukleofil konjugeret addition af enolat til β-nitrostyren. I denne tandemreaktion er iridiumkatalysatoren nødvendig for begge omdannelser: den fungerer som Lewis-syre i Nazarov-cycliseringen, og i det næste trin koordinerer nitrostyrens nitrogruppe først til iridium i en ligandudveksling med carbonylesterens oxygenatom, før den egentlige Michael-addition finder sted til den modsatte side af R-gruppen.
Enantioselektive varianterRediger
Udviklingen af en enantioselektiv Nazarov-cyklisering er en ønskværdig tilføjelse til repertoiret af Nazarov-cykliseringsreaktioner. Med henblik herpå er der blevet udviklet flere varianter ved hjælp af chirale hjælpestoffer og chirale katalysatorer. Der findes også diastereoselektive cykliseringer, hvor eksisterende stereocentre styrer cykliseringen. Næsten alle forsøg er baseret på ideen om torquoselektivitet; ved at vælge en retning, hvor vinylgrupperne skal “rotere”, fastsættes stereokemien som vist nedenfor.
Siliciumdirigerede Nazarov-cykliseringer kan udvise induceret diastereoselektivitet på denne måde. I eksemplet nedenfor virker silylgruppen til at styre cykliseringen ved at forhindre den fjerne alken i at rotere “mod” den via en ugunstig sterisk interaktion. På denne måde fungerer siliciumet som en sporløs hjælpestof. (Udgangsmaterialet er ikke enantiopurt, men bevarelsen af enantiomeroverskuddet tyder på, at hjælpemidlet styrer cykliseringen.)
Tius’ allenylsubstrater kan udvise aksial til tetraedrisk chiralitetsoverførsel, hvis der anvendes enantiopure alleener. Eksemplet nedenfor genererer et chiralt diosphenpol i 64% udbytte og 95% enantiomerisk overskud.
Tius har desuden udviklet et kamferbaseret hjælpestof til achirale alleer, som blev anvendt i den første asymmetriske syntese af roseophilin. I det centrale trin anvendes en usædvanlig blanding af hexafluoro-2-propanol og trifluoroethanol som opløsningsmiddel.
Den første chirale Lewis-syre-fremmede asymmetriske Nazarovcyklisering blev rapporteret af Varinder Aggarwal og anvendte kobber(II)-bisoxazolin-ligandkomplekser med op til 98 % ee. Det enantiomeriske overskud var upåvirket ved brug af 50 mol% af kobberkomplekset, men udbyttet blev signifikant nedsat.
