TEXT
Et taltegn (#) bruges med denne post, fordi det repræsenterer et sammenhængende gen-duplikeringssyndrom (chr16:29.5-30.1 Mb, NCBI36).
Rekursive mikrodeletioner og mikroduplikationer på ca. 555 kb på kromosom 16p11.2 giver modtagelighed for autismespektrumforstyrrelser (ASD) hos op til 1 % af ASD-patienterne (sammenfatning af Fernandez et al.., 2010).
For en diskussion af de kliniske træk og cytogenetik af den reciprokke 16p11.2-deletion, se 611913.
For en oversigt over andre fænotyper forbundet med variation i den pericentriske region af kromosom 16, se 611913.
For en diskussion af genetisk heterogenitet af autisme, se 209850.
Kliniske træk
Shinawi et al. (2010) identificerede 27 personer med en 16p11.2-deletion og 18 med en 16p11.2-duplikation, svarende til 0,6 % af 7.400 prøver indsendt til testning, oftest for udviklingsforsinkelse og mental retardering. Ti patienter med duplikationer blev undersøgt i detaljer. Blandt 5 familier med duplikation var 3 duplikationer de novo og 2 var arvelige, 1 fra en let dysmorfisk og mikrocefalsk mor og den anden fra en kognitivt svækket og mikrocefalsk mor. Deletioner eller duplikationer inden for denne region blev ikke observeret i 194 normale forældreprøver. Selv om ingen af grupperne udgjorde et klart klinisk genkendeligt syndrom, var der nogle fælles fænotypiske træk. Alle forsøgspersoner udviste tale/sprogforsinkelse og kognitiv svækkelse. De med duplikationer var mere groft dysmorfiske sammenlignet med deletionstilfældene, men der var ikke noget genkendeligt mønster bortset fra mikrocefali. Kun 3 ud af 16 patienter med 16p11.2-deletion opfyldte kriterierne for autisme, og kun 2 med duplikeringer havde autistiske træk. Patienter fra begge grupper havde dog en øget forekomst af andre adfærdsproblemer, oftest opmærksomhedsunderskud og hyperaktivitetsforstyrrelse. Alle deletioner og duplikationer viste sig at være tilbagevendende og reciproske med en minimumsstørrelse på 579 kb. Breakpoint-analyse identificerede 2 store familier af regioner med lavt kopierede gentagelser (LCR), henholdsvis 147 kb og 72 kb gentagelser, som bidrog til den genomiske kompleksitet i denne region. Shinawi et al. (2010) understregede den ufuldstændige penetrering og den variable ekspressivitet af kliniske fund hos patienter med disse genomiske abnormiteter.
Fernandez et al. (2010) rapporterede 5 autistiske probander med kopiantalvariation (CNV) på 16p11.2, herunder 3 med deletioner og 2 med duplikationer, og 1 proband med duplikation og udviklingsforsinkelse og autistisk-lignende træk. Proband 4 i rapporten, med en de novo duplikation, havde autisme, epilepsi, medfødt diafragmatisk brok, hypertelorisme, glat philtrum, små ører, lange slanke fingre og tæer samt nedsat højde og vægt. Proband 5 var en 13-årig pige, der havde en arvelig duplikation, som også var til stede hos hendes mor og søster, der ikke var påvirket. Den sidste proband var en 26 måneder gammel pige med autistisk-lignende træk og udviklingsforsinkelse, som havde arvet duplikationen fra sin far, som havde bipolar lidelse. Barnet havde frontal bossing med tilbagetrukket hårgrænse, hypoplastiske supraorbitale kamme, sparsomme øjenbryn og øjenvipper, dybtliggende øjne, glat philtrum, tynd overlæbe og en flad ansigtsprofil. Fernandez et al. (2010) bemærkede den omfattende fænotypiske variabilitet hos disse patienter, da nogle deletions-positive ASD-probander havde mindre alvorlige fænotyper som deletions-negative ASD-søskende. Sammenlignet med mikroduplikationerne var mikrodeletionerne mere tilbøjelige til at være penetrerende og til at være forbundet med uspecifik større eller mindre dysmorfisme. Resultaterne indikerede også ufuldstændig penetrering og understøttede konceptet om, at kønsforskel giver en relativ fordel ved at beskytte kvinder mod udvikling af ASD, selv når en sjælden CNV er til stede.
Schaaf et al. (2011) rapporterede 2 ubeslægtede drenge med heterozygote deletioner af 16p11.2 og en tredje dreng med en duplikation af denne region. Patienten med duplikering havde autisme, akademiske underskud, mild mental retardering, opmærksomhedsunderskud-hyperaktivitetsforstyrrelse, angst og adfærdsproblemer. Patienten med duplikationen, som havde en fremtrædende neuroadfærdsmæssig fænotype, arvede duplikationen fra sin mor, som havde en angstlidelse; moderens side af familien havde en stærk historie med variable psykiatriske lidelser. Den minimale størrelse af rearrangementet hos alle 3 patienter var 579 kb.
Kortlægning
Barnby et al. (2005) fremlagde beviser for et locus for modtagelighed for autisme på kromosom 16p.
Cytogenetik
Som en del af en genomisk associationsundersøgelse af familier fra Autism Genetic Resource Exchange (AGRE) søgte Weiss et al. (2008) efter tilbagevendende kopiantalvariationer i genotypedata fra 751 multiplex-familier med autisme. Fem børn fra 4 ubeslægtede AGRE-familier bar de novo-deletioner. Et søskendepar, som ikke var monozygotiske tvillinger, bar den samme de novo-deletion. Reciprok duplikering af den samme region blev observeret i 3 AGRE-familier; i 2 af disse familier var duplikeringen arvelig, idet den blev overført fra en forælder til begge berørte afkom i en familie og fra en anden forælder til alle 4 berørte sønner. Specifikke tilbagevendende de novo-hændelser blev yderligere evalueret i data fra Children’s Hospital Boston og i en stor befolkningsundersøgelse i Island. Disse analyser identificerede en ny, tilbagevendende 593-kb-deletion og gensidig duplikation på kromosom 16p11.2, som var i høj grad modtageligt for autisme og tilsyneladende tegnede sig for ca. 1 % af tilfældene. Der blev ikke identificeret andre regioner med lignende aggregeringer af store de novo-mutationer.
Eichler og Zimmerman (2008) diskuterede yderligere det hotspot af genomisk ustabilitet på kromosom 16p11.2, der er forbundet med autisme. Interspersed duplikationsblokke i denne region fremmer ulige crossing-over under meiose. Der produceres gametes, som enten mangler eller bærer en dobbelt dosis af det kritiske interval. Dosisfølsomme forskelle i generne i det kritiske interval øger sandsynligvis modtageligheden for forstyrrelsen. Eichler og Zimmerman (2008) har anført, at mere end 25 gener eller transskriptioner er placeret i det kritiske interval.
Ved hjælp af mikroarray-analyse med høj opløsning fandt Marshall et al. (2008) 277 ubalancerede variationer i antallet af kopier, herunder deletion, duplikation, translokation og inversion, i 189 (44 %) af 427 familier med autismespektrumforstyrrelse. Disse specifikke ændringer var ikke til stede i i alt ca. 1.600 kontroller, selv om kontrolpersoner også bar mange CNV’er. Selv om de fleste varianter blev arvet blandt patienterne, havde 27 tilfælde de novo-ændringer, og 3 (11 %) af disse personer havde 2 eller flere ændringer. Marshall et al. (2008) påviste 13 loci med tilbagevendende eller overlappende CNV i ubeslægtede tilfælde. Bemærkelsesværdigt er, at CNV på kromosom 16p11.2 blev identificeret i 4 (1 %) af 427 familier og ingen af 1 652 kontroller (p = 0,002). CNV-regionen 16p11.2 udviste karakteristika for en genomisk forstyrrelse, herunder at være flankeret af et par segmentale duplikationer med mere end 99 % identitet, som sandsynligvis formidler deletions-/duplikeringshændelserne gennem ikke-allelisk homolog rekombination.
For at undersøge store kopiantalvarianter, der segregerer med sjældne frekvenser (0,1 til 1,0%) i den generelle befolkning som kandidat-loci for neurologiske sygdomme, sammenlignede Itsara et al. (2009) store CNV’er fundet i deres undersøgelse af 2,500 individer med offentliggjorte data fra berørte individer i 9 genomewide undersøgelser af skizofreni, autisme og mental retardering. De fandt beviser for, at CNV’er på kromosom 16p11.2 er forbundet med autisme og skizofreni (CNV-deletion P = 0,186; CNV-duplikering P = 0,100; locus P = 0,039). De identificerede 18 CNV’er, enten deletioner eller duplikationer, i denne region; 14 af disse var sygdomsassocierede.
Glessner et al. (2009) udførte SNP-analyse af kandidatgenregioner hos 859 patienter af europæisk afstamning med autismespektrumforstyrrelse og 1.409 kontroller. De observerede en lignende frekvens for deletioner og duplikationer af locus 16p11.2 hos patienter sammenlignet med kontroller (ca. 0,3 %). Desuden blev CNV’erne på 16p11.2-lokus ikke segregeret til alle tilfælde i 3 berørte familier, og de blev også overført til uberørte søskende, hvilket tyder på, at CNV’erne på 16p11.2-lokus måske ikke er tilstrækkelige til at være årsagsskabende varianter i autismespektrumforstyrrelser.
Levy et al. (2011) undersøgte 887 familier fra Simons Simplex Collection of relativt velfungerende ASD-familier med relativt højt fungerende ASD-familier. De identificerede 75 de novo CNV’er i 68 probander (ca. 8 % af probanderne). Kun nogle få var tilbagevendende. Variation på 16p11.2 locus blev påvist hos mere end 1 % af patienterne (10 ud af 858), med deletioner til stede hos 6 og duplikationer hos 4. Desuden blev duplikationen på 7q11.2 i Williams syndrom-regionen (609757) også set som en tilbagevendende CNV.
Sanders et al. (2011) undersøgte 1.124 ASD-simplex-familier fra Simons Simplex Collection. Hver af familierne var sammensat af en enkelt proband, uberørte forældre og i de fleste slægter en uberørt søskende. Sanders et al. (2011) foreslog, at der er 130-234 ASD-relaterede CNV-regioner i det menneskelige genom, og fremlagde overbevisende beviser, baseret på kumulative data, for tilknytning af sjældne de novo-hændelser på 7q11.23, 15q11.2-q13.1 (se 608636), 16p11.2 og neurexin-1 (600565). Sanders et al. (2011) fandt, at forsøgspersoner, der bar en 16p11.2 eller 7q11.23 de novo CNV, ikke kunne skelnes fra den større ASD-gruppe med hensyn til IQ, ASD-sværhedsgrad eller kategorisk autismediagnose. De fandt dog en sammenhæng mellem kropsvægt og 16p11.2-deletioner og -duplikeringer. Når antallet af kopier blev behandlet som en ordinær variabel, faldt BMI i takt med, at antallet af 16p11.2-kopier steg (P = 0,02).
Sahoo et al. (2011) analyserede 38,779 individer, der blev henvist til det diagnostiske laboratorium til mikroarray-test for tilstedeværelsen af kopiantalvarianter, der omfatter 20 formodede skizofreni-følsomhedsloci. De analyserede også indikationerne for undersøgelse for personer med kopiantalvarianter, der overlapper dem, der blev fundet hos 6 personer henvist for skizofreni. Efter at have udelukket større gevinster eller tab, der omfattede yderligere gener uden for kandidatloci (f.eks. gevinster/tab i hele armen), identificerede Sahoo et al. (2011) 1 113 personer med kopiantalvarianter, der omfattede skizofreni-følsomhedsloci, og 37 personer med kopiantalvarianter, der overlappede dem, der fandtes hos de 6 personer, der var henvist til skizofreni. Af disse havde 1 035 en kopiantalvariant af 1 af 6 tilbagevendende loci: 1q21.1 (612474, 612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2, 16p13.11 (610543, 613458) og 22q11.2 (192430, 608363). Indikationerne for undersøgelsen af disse 1 150 personer var forskellige og omfattede udviklingsforsinkelse, intellektuel funktionsnedsættelse, autismespektrum og flere medfødte anomalier. Mikroduplikationen af 16p.11.2 blev set hos 59 personer; 6 var de novo, 11 var de novo, 11 var moderligt nedarvede, 6 var faderligt nedarvede og 36 var ukendt nedarvede; gennemsnitsalderen ved diagnosen var 9,1 år, med et aldersinterval på 0,7 til 25,3 år. Denne mikroduplikation blev set i 59 ud af 23.250 tilfælde henvist til Sahoo et al. (2011) for en frekvens på 0,25 %. Den blev set i 1 ud af 5.674 kontroller rapporteret af Itsara et al. (2009), P = 0,0008. Frekvensen i skizofrenipopulationen sammenlignet med kontrolpopulationen rapporteret af McCarthy et al. (2009) var den samme, men frekvensen var 0,46 i populationen med neurodevelopmental deficit mod 0,02 i kontrolpopulationen rapporteret af McCarthy et al. (2009). Sahoo et al. (2011) konkluderede, at resultaterne fra deres undersøgelse, den største genotype-første analyse af skizofreni modtagelighed loci til den tid, antydede, at de fænotypiske virkninger af kopiantalvarianter, der er forbundet med skizofreni, er plejotrope og indebar eksistensen af fælles biologiske veje blandt flere neuroudviklingstilstande.
Kaminsky et al. (2011) udførte en stor CNV case-control undersøgelse omfattende 15,749 International Standards for Cytogenomic Arrays (ISCA) tilfælde med intellektuelle og udviklingsmæssige handicaps og 10,118 offentliggjorte kontroller, idet de fokuserede deres analyse på tilbagevendende deletioner og duplikationer, der involverer 14 CNV-regioner. 16p11.2-deletionen blev observeret i 67 tilfælde og den reciprokke duplikation i 39 tilfælde i ISCA-kohorten, hvilket giver en frekvens på henholdsvis 1 ud af 235 og 1 ud af 404 tilfælde.
Girirajan et al. (2012) analyserede genomerne af 2.312 børn, som vides at bære en kopiantalvariant, der er forbundet med intellektuel funktionsnedsættelse og medfødte abnormiteter, ved hjælp af array komparativ genomisk hybridisering. Blandt de berørte børn bar 10,1 % en anden stor kopiantalvariant ud over den primære genetiske læsion. Girirajan et al. (2012) identificerede 7 genomiske lidelser, hver defineret af en specifik kopiantalvariant, hvor de berørte børn var mere tilbøjelige til at bære flere kopiantalvarianter end kontrolpersoner. Disse omfattede 16p12.1-deletionen (136570), 16p11.2-duplikationen og 15q11.2-deletionen (608636). De fandt, at syndromiske lidelser kunne skelnes fra lidelser med ekstrem fænotypisk heterogenitet på grundlag af det samlede antal kopiantalvarianter og på grundlag af, om varianterne er arvede eller de novo. Børn, der bar 2 store kopiantalvarianter af ukendt klinisk betydning, var 8 gange så tilbøjelige til at have udviklingsforsinkelse som kontrolpersoner (odds ratio, 8,16; 95 % konfidensinterval, 5,33 til 13,07; P = 2,11 x 10(-38))). Blandt de berørte børn havde arvelige kopiantalvarianter en tendens til at forekomme sammen med en stor kopiantalvariant på det andet sted (Spearman-korrelationskoefficient, 0,66; P mindre end 0,001). Drenge var mere tilbøjelige end piger til at have lidelser med fænotypisk heterogenitet (P mindre end 0,001), og mødre var mere tilbøjelige end fædre til at overføre second-site kopiantalvarianter til deres efterkommere (P = 0,02). Girirajan et al. (2012) konkluderede, at flere, store kopiantalvarianter, herunder dem af ukendt patogen betydning, sammensættes for at resultere i en alvorlig klinisk præsentation, og sekundære kopiantalvarianter overføres fortrinsvis fra moderlige bærere.
Associering af 16p11.2-duplikering med at være undervægtig
Jacquemont et al. (2011) viste, at 16p11.2 593-kb-duplikering er forbundet med at være undervægtig. Forfatterne identificerede 138 duplikationsbærere, herunder 132 nye tilfælde og 108 ubeslægtede bærere, fra personer, der blev klinisk henvist for udviklingsmæssige eller intellektuelle handicaps eller psykiatriske lidelser, eller rekrutteret fra befolkningsbaserede kohorter. Bærerne viste signifikant reduceret postnatal vægt og BMI. Halvdelen af drengene under 5 år var undervægtige med en sandsynlig diagnose af manglende trivsel, mens voksne duplikationsbærere havde en 8,3 gange øget risiko for at være klinisk undervægtige. Jacquemont et al. (2011) observerede en tendens til øget sværhedsgrad hos mænd, samt en udtynding af mandlige bærere blandt ikke-medicinsk konstaterede tilfælde. Disse træk var forbundet med en usædvanlig høj frekvens af selektiv og restriktiv spiseadfærd og en betydelig reduktion i hovedomfanget. Hver af de observerede fænotyper er det modsatte af det, der er rapporteret hos bærere af deletioner på dette locus. Fænotyperne korrelerede med ændringer i transkriptniveauer for gener, der kortlægges inden for duplikeringen, men ikke i flankerende regioner. Forfatterne konkluderede, at den gensidige virkning af disse 16p11.2-kopiantalvarianter indikerer, at svær fedme og undervægt kan have modsatrettede ætiologier, muligvis gennem modsatrettede virkninger på energibalancen. 16p11.2-duplikationen blev identificeret med en frekvens på 0,23 % (95 % konfidensinterval (CI), 0,18-0,29) inden for en kohorte af patienter med neuroudviklingsforstyrrelser. Frekvensen var 0,37% (95% CI, 0,01-0,73) blandt patienter med en familiehistorie af voksne psykiatriske symptomer. Den blev ikke identificeret i nogen kohorter af overvægtige patienter og blev identificeret som havende en befolkningsbaseret frekvens på 0,05 % (95 % CI, 0,03-0,07) ved hjælp af finske, schweiziske, estiske, islandske og tyske kohorter og en pædiatrisk familiestudie.
Dyremodel
Golzio et al. (2012) dissekerede et område af 16p11.2-kromosomet, som omfatter 29 gener, der giver modtagelighed for neurokognitive defekter, når det er slettet eller duplikeret. Overekspression af hvert humant transkript i zebrafiskembryoner identificerede KCTD13 (608947) som det eneste budskab, der er i stand til at fremkalde den mikrocefale fænotype, der er forbundet med 16p11.2-duplikationen, mens undertrykkelse af det samme locus gav den makrocefale fænotype, der er forbundet med deletionen, hvilket indfanger spejlfænotyperne hos mennesker. Analyser af zebrafisk- og museembryoner tyder på, at mikrocefali skyldes nedsat proliferation af neuronale progenitorer med samtidig stigning i apoptose i hjernen under udvikling, mens makrocefali skyldes øget proliferation og ingen ændringer i apoptose. En rolle for KCTD13-doseringsændringer var i overensstemmelse med autisme i både en familie med en reduceret 16p11.2-deletion (Crepel et al., 2011) og et emne rapporteret af Golzio et al. (2012) med en kompleks 16p11.2-rearrangement, der involverer de novo strukturelle ændringer af KCTD13. Golzio et al. (2012) konkluderede, at deres data antydede, at KCTD13 er en vigtig drivkraft for de neuroudviklingsfænotyper, der er forbundet med 16p11.2 CNV, styrkede ideen om, at et eller et lille antal transkripter inden for en CNV kan understøtte kliniske fænotyper, og tilbød en effektiv vej til identifikation af dosisfølsomme loci.