Dr. Moadel er assisterende professor, Dr. Feng er assisterende professor, og Dr. Freeman er professor og næstformand i Department of Nuclear Medicine, Montefiore Medical Center, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY.
Billeddannelseskombinationen af 2-deoxy-2-fluor-D-glucose (FDG) og positronemissionstomografi (PET) med computertomografi (CT) har revolutioneret evalueringen af kolorektal cancer med hensyn til stadieinddeling, restadiering, nøjagtig vurdering af respons på behandling og overvågning af den “helbredte” patient. Der findes imidlertid faldgruber; disse omfatter tarmoptagelse som følge af fysiologiske, iatrogene, infektiøse og inflammatoriske processer. Nøglen til at kunne skelne malign sygdom fra artefaktuel optag i tarmen ligger ofte i mønstergenkendelse og evnen til at triangulere FDG-optag i forhold til normal eller unormal udseende tarm på CT. Ved hjælp af denne mønstergenkendelse kan PET være nyttig til at identificere tilfældige præmaligne eller maligne læsioner samt infektiøse og inflammatoriske tarmsygdomme. En forståelse af de fysiologiske processer, der forklarer ikke-malignt optag, gør det muligt at fortolke PET/CT-onkologiske undersøgelser bedre.
Fysiologisk optag i tarmen
FDG-optag i mave-tarmkanalen (GI) er blevet tilskrevet en fysiologisk proces i den glatte muskulatur eller alternativt intraluminal aktivitet. Ligesom aktivitet i frivillige muskler under aktiv sammentrækning almindeligvis ses i FDG-optagelsesfasen (inden for 30 minutter efter administrationen)1 , var det blevet foreslået, at peristaltisk glat muskelaktivitet var ansvarlig for tarmoptagelsen. Det er imidlertid sandsynligt, at FDG udskilles i tarmlumen og anvendes af den normale bakterieflora. Kim og kolleger 2 bemærkede, at antiperistaltisk forstoppelse, og ikke diarré, er forbundet med fokal og intens tarmoptagelse, og at en betydelig aktivitet i fæcesmateriale tyder på en intraluminal og/eller bakteriel komponent i aktiviteten. I en undersøgelse af Jadvar et al.3 blev der udført FDG PET-scanninger på normale personer uden intervention, med atropin for at reducere peristaltikken og med sincalid (et cholecystokinetikum) for at fremme peristaltikken. Forfatterne bemærkede, at der ikke var nogen forskel i optagelsen mellem grupperne. 3 Miraldi et al. 4 rapporterede, at tarmforberedelse med en iso-osmotisk tarmopløsning eliminerede tarmaktivitet, hvilket understøtter intraluminal snarere end peristaltisk glat muskelaktivitet. Det antages, at FDG kommer ind i GI-lumen via tætte forbindelser, der findes mellem tarmepitelcellerne og er variabelt permeable, hvilket muliggør absorption fra og udskillelse i GI-kanalen. 2 FDG-optagelse er blevet bemærket specifikt i cecal/ højre colonaregion og er blevet anset for at være relateret til øget metabolisk aktivitet af Peyers patches (intra- og submucosalt lymfoidt væv), som er mere koncentreret i denne region (figur 1). 5,6
Iatrogen tarmoptagelse
FDG-tarmoptagelse kan ikke kun være et resultat af intrinsiske fysiologiske mekanismer, men også af extrinsiske eller iatrogene årsager, herunder brugen af oral kontrast til diagnostiske CT-undersøgelser og virkningerne af ordineret medicin, såsom metformin. Oral kontrast med høj tæthed kan resultere i større svækkelse ved lavdosis CT-energirøntgenstråler (120 KeV) sammenlignet med de højere positron-gammastråler (511 KeV). Ved anvendelse af oral kontrast kan rekonstruktionsprocessen med dæmpningskorrektion baseret på CT-data føre til en overvurdering af FDG-optagelsen i tarmen med 20 %. Da de attenuationskorrigerede og ikke-korrigerede billeder blev evalueret, var der imidlertid almindelige visuelle afvigelser som følge af tilstedeværelsen af orale kontrastmidler, men ingen var klinisk signifikante. 7 Der var ingen ændringer i den endelige diagnose. Selv om de orale kontrastartefakter ikke er klinisk betydningsfulde i forbindelse med patientbehandling, kunne disse artefakter elimineres fuldstændigt ved brug af et negativt kontrastmiddel, f.eks. johannesbrødkernemelis. 7,8
Systemiske lægemidler, såsom metformin, kan øge tarmoptagelsen, hvilket generelt resulterer i en stigning i FDG-optagelsen i stor- og tyndtarmen i et diffust mønster (figur 2). Dette mønster synes ikke at forekomme med andre diabetiske medikamenter. Metformin virker for at øge overførslen af glukose fra vaskulaturen til tarmepitelcellerne og øger derved glukoseudnyttelsen i GI-kanalen med op til 60 % i dyremodeller, hvilket formidles af glukosetransportører (GLUT 1,2,4) og ved aktivering af proteinkinaser inden for den glykolytiske vej. 9 Disse iatrogene årsager og mønstre for artefaktuel optagelse er vigtige enheder i evalueringen af tarmoptagelse og differentieringen af benigne versus maligne ætiologier.
Incidentelle neoplastiske kolorektallæsioner
Trods mulige intrinsiske og iatrogene årsager til tarmoptagelse anbefaler forfatterne rutinemæssigt evaluering med koloskopi, når der er fokal tarmoptagelse. Dette kan ses hos patienter, der undersøges af en uvedkommende årsag, f.eks. en lunge- eller brystneoplasme. Da der er et betydeligt antal tilfældige sand-positive præmaligne eller maligne læsioner, er det at foretrække, at sådanne patienter gennemgår yderligere undersøgelser frem for at gå glip af en læsion. Mønstret med diffust forhøjet optag i tarmen er ikke forbundet med fund af kræft ved koloskopi og menes at være relateret til normale intrinsiske eller iatrogene årsager, mens et segmentalt mønster er forbundet med infektiøse eller inflammatoriske årsager som f.eks. colitis. Et nodulært fokalt eller multifokalt mønster er forbundet med en høj risiko for præmalignitet eller malignitet på mellem 59 % og 100 % 10-12 , og det anbefales at foretage en koloskopisk evaluering. Undersøgelse af de samtidig udførte CT-billeder bekræfter ofte tilstedeværelsen af en masse (figur 3). Det skal bemærkes, at læsioner <1,7 cm ikke påvises ved PET-billeddannelse. Der er en korrelation mellem standardoptagelsesværdi (SUV) og malignitetsgrad 13, hvilket sandsynligvis skyldes opregulering af glukosetransportøren (GLUT 1) forårsaget af onkogenekspression 14,15 ; der kan dog ikke fastsættes en grænseværdi på grund af en betydelig overlapning i SUV mellem lav og høj malignitetsgrad.
Inflammatoriske læsioner i colon
Mens inflammatoriske læsioner i tarmen er årsag til falsk-positive fund i onkologiske omgivelser, kan PET/CT være nyttig til primær påvisning af infektiøs eller inflammatorisk tarmsygdom, hvilket indikeres af et intenst segmentmønster. 10 PET kan være nyttigt til at fastslå årsagerne til feber af ukendt oprindelse, hvilket ofte peger på tarmpatologier som f.eks. infektiøs eller inflammatorisk colitis. 16 Den er også specifikt nyttig til påvisning af inflammatoriske tarmsygdomme (IBD) såsom Crohn’s med høj sensitivitet (73 % til 85 %) i forhold til endoskopisk biopsi i den voksne befolkning. Som med maligniteter korrelerer SUV’en med sygdommens sværhedsgrad ved IBD. 16,17 Hos børn, der mistænkes for at have Crohns sygdom, har PET en sensitivitet på 98 % og anbefales forud for endoskopisk evaluering. 18 Hos et lille antal patienter, som har vedvarende vandig diarré, abdominalsmerter og vægttab, men som også har negative koloskopiske og radiologiske undersøgelser, afslører PET segmentale regioner med optag. Kresnik et al 19 rapporterede, at efterfølgende PET-styret koloskopisk biopsi afslørede mikroskopisk kollagene eller eosinofile colitis hos patienter, som ikke viste sig at have slimhindeanomalier ved koloskopi. 19 PET kan også være medvirkende til at påvise sygdomsaktivitet ved colitis ulcerosa med en sensitivitet på 96 % sammenlignet med koloskopiske fund (figur 4). 20
Staging/restaging
De ovennævnte mønstre bør bidrage til at skelne benign fra præmalign eller malign patologi i tarmen. Når først diagnosen kolorektal karcinom er stillet, sædvanligvis ved koloskopi, ligger den sande værdi af FDG PET/CT imidlertid i den indledende stadieinddeling og påvisning af ukendt sygdom, som ellers ikke ses af andre billeddannelsesmodaliteter, og den deraf følgende ændring, som den leder til i den endelige terapeutiske behandling. Efter den første diagnose blev der foretaget en ændring af den terapeutiske behandling hos 16 % af patienterne med kolorektalcarcinom på grund af PET-fund af sygdom på uventede steder. 21 CT kan give yderligere oplysninger om disse læsioner. Det skal dog bemærkes, at lokale lymfeknudemetastaser ikke ses pålideligt af nogen billeddannelsesmodalitet. 21 Nahas et al 22 rapporterede, at 13 % af patienterne med lokalt fremskreden rektalcancer havde metastaserende sygdom ved efterfølgende klinisk opfølgning, og PET kunne på forhånd påvise denne sygdom hos næsten alle disse patienter. PET/CT er i stand til at overgå andre billeddannelsesmodaliteter med hensyn til påvisning af sygdom, og ved direkte sammenligning med helkrops 3T magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) påviste PET/CT flere lunge- og lymfeknudemetastaser. 23 PET er dog begrænset til påvisning af leverlæsioner <1 cm på grund af iboende opløsningsbegrænsninger. Kontrastforstærket PET/CT eller mangandipyridoxyldiphosphat (Mn-DPDP) kontrastforstærket hepatisk MRI kan være medvirkende til at afsløre sådanne metastaser. 24 Det er interessant, at når patienterne forhåndsudvælges til kurativ hepatisk resektion på grundlag af PET-resultater, øges 5-årsoverlevelsen fra historisk set 30 % til 58 % på grund af en mere præcis stadieinddeling. 25 Desuden ses en ændring i den kliniske behandling hos 25 % til 32 % af patienterne. 26 PET/CT er også et værdifuldt redskab til påvisning af synkrone primære kræftformer, hvorved behandlingen ændres til at omfatte yderligere maligniteter som f.eks. lunge, bryst, livmoder og skjoldbruskkirtel. 27 Primære lungelæsioner skal adskilles fra kolorektalmetastaser og behandles i overensstemmelse hermed (figur 5). Det skal dog bemærkes, at PET ikke er følsomt til påvisning af mucinøse tyktarmskræftformer og kan være årsag til falsk negative resultater (figur 6). 28 I betragtning af værdien af at påvise ukendt sygdom og virkningen på patientbehandlingen er PET/CT et vigtigt redskab til den indledende stadieinddeling af patienter med kolorektal cancer.
Svar på terapi
FDG PET er uvurderlig til vurdering af respons på terapi, især terapier, der forårsager anatomiske abnormiteter. Disse metaboliske responser er ofte kun forbundet med subtile ændringer på CT eller MRI, og responsen kan kun vurderes med tilføjelse af PET-billeddannelse. I øjeblikket er der flere terapeutiske modaliteter til rådighed til behandling af kolorektale levermetastaser, herunder hepatisk resektion, leverarteriel kemoterapi (HAC), radiofrekvent (RF) ablation og intrahepatiske yttrium-90 ( 90 Y) mikrokugler. Da mange af disse behandlinger forårsager betydelige anatomiske ændringer, er PET/CT ofte bedre i stand til at påvise respons end CT alene (Figur 7). Der er uenighed om, hvorvidt HAC alene forbedrer overlevelsen hos patienter med uoprettelige levermetastaser, 29 men dataene tyder på, at det forbedrer responset som supplement til de andre nævnte terapier. 30-32 PET/CT-billeddannelse kan endegyldigt vise respons af levermetastaser i disse kliniske scenarier. Dette er særlig tydeligt i forbindelse med RF-ablation og hepatisk resektion, da behandlingerne i sig selv forårsager betydelige anatomiske ændringer. 33 Desuden kan PET give prognostiske oplysninger hos patienter, der gennemgår hepatisk resektion, idet lavere præoperative SUV’er er forbundet med længere overlevelse. 34 Som med HAC er der i øjeblikket debat blandt kirurger om, hvorvidt RF-ablation er lige så effektiv som hepatisk resektion. Foreløbige beviser tyder på, at de er ækvivalente for tumorer <3 cm, men RF-ablation er forbundet med lokalt recidiv i større tumorer, selv om langtidsopfølgning og en randomiseret kontrolleret undersøgelse anses for at være nødvendig for at bekræfte dette. 35 Ved behandling af colorectale levermetastaser med 90 Y-mikrosfærer er PET i stand til at påvise metabolisk respons, mens der ofte ikke er nogen ændring på CT-billeddannelse. 36
Patienter med isolerede lungemetastaser har ofte længere overlevelse efter kirurgisk resektion, og PET/CT er en integreret del af stadieinddelingsprocessen for at identificere dem, der er berettiget til resektion. 37 Desuden anvendes PET til at evaluere succesen af nyligt indførte terapeutiske teknikker som f.eks. RF-ablation af lunge metastaser. 38 Derfor er det metaboliske respons på disse lokale terapier (ud over det anatomiske respons og lokalisering) en integreret del af bestemmelsen af de næste skridt i patientens terapeutiske behandling.
Ud over overvågning af lokale terapier er FDG-optagelse, der afspejler det metaboliske respons på systemiske terapier, ofte med til at forudsige overlevelsen i en lang række maligniteter, herunder colorectal cancer. Hos patienter med lokalt fremskreden rektalkræft, der behandles med neoadjuverende kemoradiationsterapi, er der større sandsynlighed for, at de, der viste komplet FDG PET-respons, har længere sygdomsfri og samlet overlevelse. 39,40 Hos patienter med fremskreden colorectal cancer er >20 % fald i tumor-SUV efter 2 måneders kemoterapi forbundet med både længere progressionsfri og samlet overlevelse. 41 Evalueringen af det metaboliske respons tidligt i sygdomsforløbet kan forudsige overlevelsen og giver mulighed for at ændre kemoterapeutisk regime, når tumorer ikke reagerer, og dermed spare patienterne for udsættelse for uvirksomme behandlinger.
Overvågning: På Montefiore Medical Center overvåger langt de fleste onkologer “helbredte” kolorektalcancerpatienter med PET/CT i modsætning til PET eller CT alene. Når recidiv eller metastaser ses tidligt med PET/CT og ikke nødvendigvis ses på anatomisk billeddannelse alene, er disse patienter ofte i en behandlelig sygdomstilstand (dvs. lokalt recidiv eller kirurgisk resektable lever- eller lunge-metastaser). 42-44 Ved evaluering af recidiv er PET/CT i stand til at påvise flere læsioner end anatomisk billeddannelse alene med høj sensitivitet (95 %) og høj positiv prædiktiv værdi (96 %) 45 (Figur 8). Tilføjelsen af kontrastforstærkning til CT-delen af PET/CT hjælper til endeligt at lokalisere leverlæsioner til det korrekte segment, hvilket er afgørende for den kirurgiske planlægning. 46 Ofte overvåges patienterne med abdominal CT alene med ubestemte resultater, idet der ikke kan skelnes mellem postoperativ fibrose og lokalt recidiv efter operationen. PET er særlig nyttig i denne situation, da fibrose ikke er FDG-avid, og recidiv vil vise optag (Figur 9). At finde årsagen til forhøjet carcinoembryonalt antigen i postkurativ overvågning er ofte undvigende på anatomisk billeddannelse, men kan klart belyses på PET-billeddannelse med en sensitivitet på >95 % (figur 10). 47 Ved overvågning af recidiv medfører PET en ændring i den terapeutiske behandling hos en betydelig del (38 % til 66 %) af patienterne. 48,50 PET er i stand til at give prognostiske oplysninger, 50 og PET/CT forbedrer restaging betydeligt. 51 PET/CT er således den foretrukne diagnostiske modalitet til overvågning af patienter med henblik på recidiv af kolorektal cancer, giver nøjagtig restaging og vejleder patientbehandlingen.
Slutning
PET/CT er i øjeblikket den foretrukne metode til stadieinddeling og restaging af patienter med kolorektalcarcinom. Det er også det mest pålidelige middel til at overvåge patienterne med henblik på muligt recidiv efter en række forskellige terapeutiske indgreb, både for den primære læsion og metastaser.
Tilbage til toppen