Fysiologiske mekanismer for stressrespons ved aldring
Fysiologisk aldring kan ændre responsen på stress på grund af nedsat modstandsdygtighed.4 Individuelle forskelle i aldringsprocessen kan konceptualiseres som en akkumulering af slitage forårsaget af daglige oplevelser og større stressorer i livet, der interagerer med genetisk konstitution og prædisponerende erfaringer fra det tidlige liv. Den adaptive fysiologiske reaktion på akut stress involverer en proces, som Sterling og Eyer5 oprindeligt kaldte allostase, hvor det indre miljø varierer for at imødekomme opfattet og forventet efterspørgsel. McEwen udvidede denne definition til at omfatte begrebet et sætpunkt, der ændres som følge af processen med at opretholde homøostase. Det neuroendokrine system, det autonome nervesystem og immunsystemet er formidlere af tilpasning til dagliglivets udfordringer, der betegnes allostase, hvilket betyder “opretholdelse af stabilitet gennem forandring”. Aldringsprocessen kan underminere processen med at opretholde homøostase ved at påkalde ændringer i det endokrine, autonome og immunsystem.
Akut stress er kendt for at påvirke neuroendokrin funktion negativt via hypothalamus-hypofyse-binyrebark-aksen. Når dette feedback loop stimuleres, resulterer det i den under kronisk stress vedvarende sekretion af glukokortikoider som f.eks. cortisol, hvilket gør det muligt for organismen at præstere med en øget følelse af årvågenhed. HPA-reaktionen på stress er en grundlæggende tilpasningsmekanisme hos pattedyr, og selv om en tilpasningsdygtig stressreaktion er afgørende for overlevelsen, kan vedvarende forhøjede niveauer af glukokortikoider udgøre en alvorlig sundhedsrisiko, herunder hypertension og undertrykkelse af anabole processer eller hippocampusatrofi. Tab af hippocampal volumen er veldokumenteret i forbindelse med normal og patologisk aldring. HPA-dysregulering er blevet impliceret i flere lidelser i slutningen af livet, herunder angst, svær depression og kognitiv svækkelse og tilbagegang.6 Forringet hippocampal og medial temporallappefunktion er impliceret i stressrelaterede lidelser, såsom depression og angst i slutningen af livet6. McEwen7 foreslog, at cirkulerende katekolaminer udgør en anden vigtig komponent i allostase og kan have synergistiske og modsatrettede virkninger på virkningerne af glukokortikoider og arousal.
Stressrelateret inflammation er blevet impliceret i søvnløshed, depression i slutningen af livet, angst, kognitiv tilbagegang og Alzheimers sygdom. Aldring ledsages af en 2- til 4-dobbelt stigning i plasma/serumniveauet af inflammatoriske mediatorer, såsom cytokiner og akutfaseproteiner. Desuden er kroniske inflammatoriske processer involveret i forskellige helbredsresultater i forbindelse med aldring, f.eks. aterosklerose, insulinresistens, diabetes og metabolisk syndrom. Desuden er der visse tegn på, at aldring er forbundet med et dysreguleret cytokinrespons efter stimulering. I overensstemmelse med denne forskning er inflammatoriske mediatorer stærke prædiktorer for dødelighed uafhængigt af andre kendte risikofaktorer og comorbiditet i ældre kohorter. For eksempel er IL-6, en proinflammatorisk faktor, hvis koncentration generelt stiger i blodet med alderen, blevet forbundet med Alzheimers sygdom, osteoporose, reumatoid arthritis, hjerte-kar-sygdomme og visse former for kræft, og den er prospektivt forbundet med generel invaliditet og dødelighed i store befolkningsbaserede undersøgelser8 , 9 Antiinflammatoriske cytokiner interleukin-4 (IL-4) og interleukin-10 (IL-10) kan faktisk give immunsystemet en beskyttende rolle, der involverer fagocytose af døende neuroner, behandling af beta-amyloid og mikroglia, som er blevet impliceret i neuropsykiatriske lidelser i slutningen af livet. Disse cytokiner kan være særligt vigtige for at give øget modstandsdygtighed over for den inflammatoriske stressrespons. Prævalensen af geriatrisk depression er imidlertid højere blandt personer med søvnløshed, medicinske syge patienter i medicinske omgivelser og i langtidspleje. Yderligere stressinducerende omstændigheder som akut medicinsk sygdom, søvnløshed, sorg eller stress hos plejeren kan også være forbundet med depression. Forståelse af biomarkører for stress og inflammation i aldringsprocessen kan føre til udvikling af forebyggende og behandlingsmæssige interventioner for stemningsforstyrrelser og kognitive lidelser senere i livet.
Kønsforskelle kan være vigtige for virkningerne af stress. Der er en højere forekomst af affektive lidelser hos kvinder med en forekomst over puberteten og under overgangsalderen, der er ca. dobbelt så høj som hos mænd.8 Denne forskel synes at udligne eller vende efter 55 års alderen.9 Blandt de stærkeste kandidater til at spille en vigtig rolle i denne kønsforskel er de gonadale steroider, hovedsagelig østradiol. Ændringer i østrogenniveauet synes at være klart forbundet med perimenopausale humørforstyrrelser10-12 , der forekommer hos ca. 10 % af de kvinder, som ikke tidligere har haft nogen affektive forstyrrelser. Undersøgelser af tidlige højdosis orale svangerskabsforebyggende midler har vist, at der er højere forekomst af depression hos unge kvinder13 , og selvmordsforsøg blandt kvinder er blevet forbundet med højere østrogenfaser i menstruationscyklussen.14
En mulig hypotese for den højere forekomst af lidelser som depression hos postpubertære, præmenopausale kvinder er, at en negativ stressende livsbegivenhed eller et traume kan have større virkning eller betydning, hvis det sker på et tidspunkt med højt østradiolindhold i menstruationscyklusen. Hvis østrogen sensibiliserer visse sårbare kvinder for virkningen af stressende livsbegivenheder, kan dette gøre disse kvinder i højere risiko for udvikling af disse lidelser, især på grund af genetisk sårbarhed. Dette kan dog forventes at ændre sig efter overgangsalderen på grund af de lave niveauer af cirkulerende østrogener. Mens der tidligere har været undersøgelser, der har undersøgt stressreaktivitet mellem kønnene eller hos kvinder efter hormonel eksponering efter overgangsalderen, 15-17 har kun få forskere fokuseret på psykologiske og kognitive virkninger, da resultaterne af undersøgelserne generelt har fokuseret på enten fysiologisk eller endokrin respons.
Resultater af undersøgelser af gonadale steroider på stressrelaterede foranstaltninger hos dyr tyder på, at østradiol kan øge stressreaktivitet som målt ved HPA-aktivitet, 18, 19 prolaktinsekretion20 og CRH-genekspression.21 Estradiol synes også at modulere en signifikant kønsforskel i stressrelaterede forskelle i klassisk konditionering, idet stress forbedrer klassisk konditionering hos hanner, men forringer den hos hunner.22
Interessant nok kan østrogenvirkninger på kognition interagere med stresshormoner som f.eks. cortisol. Cortisol er det klassiske stresshormon og er pålideligt forhøjet som reaktion på psykologisk og psykosocial stress. Niveauerne stiger med alderen og er højere hos ældre kvinder end hos mænd.23 Forhøjede kortisolniveauer i alderdommen er forbundet med højere niveauer af psykosocial stress, dårligere kognitiv præstation og atrofi af hukommelsesrelaterede strukturer i hjernen, såsom hippocampus.24 Forhøjelser af stresshormonerne kan ophæve de gavnlige virkninger af østradiol på kognitiv præstation ved normal aldring og påvirke niveauerne og forholdet mellem peptider, der er kendt for at være vigtige for opretholdelse af neuronal integritet og hjernens sundhed, nemlig IGF-1 og forholdet mellem Aβ40/42, negativt. Hvorvidt normal eller overskydende psykologisk stress i aldring interagerer med østradiolstatus for at producere negative virkninger på kognitiv funktion er uklart, selv om nyere eksperimentelle undersøgelser tyder på et direkte samspil mellem stresshormoner og virkningerne af kønssteroider.25 I forbindelse med akut psykosocial stress kan virkningerne af eksogent østradiol hos postmenopausale kvinder være negative på både humør og kognition26, 27; interaktionen med kronisk stress eller humørforstyrrelser er imidlertid mindre veldefineret.28 Virkningerne af psykosocial stress og/eller forhøjet kortisol på hjernekredsløb, der er nødvendige for kognitiv præstation og humørregulering, er endnu ikke nærmere defineret. Forståelse af, hvordan forskellige endogene kortikosteroidniveauer ændrer østradiols virkninger på hjerneaktivitet og kognitiv præstation ved normal og patologisk aldring vil kræve yderligere forskning samt forståelse af interaktionen mellem livsstress, medicinsk comorbiditet og østradiols virkninger på hjernefunktionen.