Definition af trimetazidins rolle i behandlingen af kardiovaskulære lidelser: Nogle indsigter om dets rolle i hjertesvigt og perifer arteriesygdom | Online Stream

Trimetazidin i kronisk hjertesvigt

Trimetazidin har en ret veldokumenteret effekt på forbedring af venstre ventrikels systoliske og diastoliske funktion, selv om ordentligt udformede og kontrollerede store kliniske forsøg med tilstrækkelig opfølgning stadig er sparsomme . En række tilgængelige rapporter har også påvist klinisk forbedring hos patienter baseret på forskellige parametre – forbedret træningstolerance, forbedret livskvalitet eller reduceret New York Heart Association (NYHA) HF-klasse . Brottier et al. viste, at 6 måneders behandling med trimetazidin på 20 mg tre gange dagligt hos patienter med NYHA-klasse III/IV resulterede i en forbedret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) med 9 % målt via radioaktiv isotopmetode, med en samtidig LVEF-reduktion på 16 % påvist i placebogruppen (p = 0,018). Efterfølgende undersøgelser hos CHF-patienter viste lignende resultater . Nyere publikationer udfordrer ikke disse resultater nævneværdigt. I en artikel fra 2006 af Morgan et al. baseret på en eksperimentel HF-model blev det desuden påvist, at 12 ugers behandling med trimetazidin reducerede niveauerne af atrial natriuretisk peptid (ANP), en anden biomarkør for HF, som ganske vist ikke måles i klinisk praksis. Fragasso et al. vurderede effekten af at tilføje trimetazidin (n = 20) eller placebo (n = 27) til konventionel behandling hos CHF-patienter, der blev fulgt i en gennemsnitlig periode på 13 måneder. Trimetazidin-gruppen viste en forbedring i NYHA HF-klassen (p < 0,0001), venstre ventrikels enddiastoliske volumen (LVEDV) (fra 98 ± 36 til 81 ± 27 mL; p = 0,04) og LVEF (fra 36 ± 7 til 43 ± 10 %; p = 0,002) . I mellemtiden viste placebogruppen en forværring af disse parametre med øget venstre ventrikulært end-systolisk volumen (LVESV) (fra 142 ± 43 til 156 ± 63 mL; p = 0,20) og LVEDV (fra 86 ± 34 til 104 ± 52 mL; p = 0,10) samt reduceret LVEF (fra 38 ± 7 til 34 ± 7 %; p = 0,02). Som forfatterne understreger, tyder resultaterne på trods af det lille antal forsøgspersoner, der indgik i undersøgelsen, på en gavnlig virkning af trimetazidinbehandling; dvs. en hæmning af det naturlige forløb af CHF, der indebærer en gradvis forringelse af hjertefunktionen ved konventionel behandling alene . I en efterfølgende undersøgelse, der omfattede 50 patienter med iskæmisk kardiomyopati, blev 25 patienter tildelt konventionel behandling plus trimetazidin, mens de resterende 25 patienter udgjorde kontrolgruppen . Efter 6 måneders opfølgning opnåede begge grupper en ubetydelig reduktion i NYHA-klassen. Gruppen, der modtog trimetazidin, udviste en betydelig reduktion af niveauerne af brain natriuretic peptide (BNP) (135 ± 22 vs 252 ± 44 pg/mL; p < 0,001) og cardiac troponin T (cTNT) (p < 0,001), mens kontrolgruppen udviste øgede plasma BNP-niveauer (288 ± 46 vs 239 ± 59 pg/mL; p < 0,02), uden signifikante ændringer i cTNT-niveauerne. Trimetazidinadministration resulterede også i en signifikant forbedring af motionstolerance vurderet med en 6 minutters gangtest (6MWT) (p < 0,01); det var dog ikke forbundet med en signifikant forbedring af LV systolisk funktion (med LVEF-værdier: 28 ± 4 %, 29 ± 5 % og 32 ± 5 %, henholdsvis ved baseline, efter 1 måned og 6 måneder) . Lignende resultater blev opnået af Sisakian et al. , som opnåede endnu mere lovende resultater af trimetazidinbrug hos patienter med iskæmisk kardiomyopati. I alt 82 patienter blev inkluderet i denne undersøgelse, hvor 42 patienter (undersøgelsesgruppen) fik 35 mg trimetazidin to gange dagligt i 3 måneder ud over deres konventionelle behandling, mens de resterende 42 patienter udgjorde kontrolgruppen. Den fysiske kapacitet baseret på anstrengelsestestest forbedredes med 30 ± 20,7 m (fra 215 ± 17,5 til 245 ± 20,7 m) i trimetazidin-gruppen mod 2,0 ± 18,85 m (fra 208,2 ± 12,4 til 210,2 ± 14,2 m) i kontrolgruppen (p < 0,001) . En ekkokardiografisk undersøgelse i trimetazidin-gruppen viste en forbedret LV systolisk funktion (LVEF) med gennemsnitligt 3,5 ± 6,72 % (til 38,0 ± 4,8 % fra basisværdien på 34,5 ± 3,8 %), med en forbedring i kontrolgruppen på kun 0,8 ± 8,06 % (til 33,2 ± 5,8 % fra basisværdien på 32,4 ± 5,6 %) (p = 0,05) . Belardinelli et al. påviste desuden trimetazidins virkning i en væsentlig forbedret endotheliumafhængig LV-relaksation, vurderet på grundlag af reducerede niveauer af plasmamalondialdehyd (MDA) (fra 3,98 ± 0,69 til 2,15 ± 0,59 mmol/L) og lipidhydroperoxider (LOOH’er) (fra 3.72 ± 0,9 til 2,06 ± 0,6 mmol/L) i sammenligning med placebogruppen (p < 0,001 for begge), hvilket udgør et vist bevis for lægemidlets antioxidative egenskaber .

En meget interessant undersøgelse blev offentliggjort af Tuunanen et al. i 2008 . Den var dog også meget begrænset på grund af det lille antal inkluderede patienter. Den finske gruppe omfattede 19 patienter med dilateret kardiomyopati. I alt 12 patienter blev inkluderet i trimetazidin-gruppen, og syv patienter fra kontrolgruppen fik placebo. I sammenligning med placebogruppen viste trimetazidin-gruppen en større forbedring af LVEF (fra 30,9 ± 8,5 til 34,8 ± 12 %; p = 0,027); desuden var der interessant nok en stigning på 11 % i HDL-niveauet (high-density lipoprotein) og en reduceret insulinresistens, hvilket afspejlede sig i lavere blodglukose- (p = 0,047) og blodinsulinniveauer (p = 0,031). Undersøgelsens effekt var imidlertid utilstrækkelig til at diskutere eventuelle virkninger af trimetazidin på reduktionen af inflammatoriske processer eller oxidativt stress og dermed heller ikke på eventuelle ændringer i HDL-funktionaliteten . I en anden undersøgelse af Fragasso et al. blev patienter med LV systolisk dysfunktion (n = 44) randomiseret til at modtage enten konventionel behandling (n = 19) eller konventionel behandling plus trimetazidin (n = 25). Ved 3 måneders opfølgning viste trimetazidinadministration i forhold til konventionel behandling alene forbedret LVEF (henholdsvis fra 35 ± 8 til 42 ± 11 % og fra 35 ± 7 til 36 ± 6 %; p = 0,02), reduceret NYHA-klasse (p = 0,0001) og forbedret livskvalitet (p < 0,0001). Brugen af trimetazidin førte også til en reduceret energiforbrug (fra 1 677 ± 264 til 1 580 ± 263 kcal/dag; p = 0,038) .

Det skal bemærkes, at de tilgængelige data tyder på, at trimetazidinbehandling kan være særlig vigtig hos patienter med CHF og samtidig diabetes mellitus . I lighed med de data, der blev præsenteret i artiklen af Tuunanen et al. viste Fragasso et al. ved at analysere 16 diabetespatienter med iskæmisk kardiomyopati, at brugen af trimetazidin 20 mg tre gange dagligt førte til en signifikant reduktion af fasteblodglukose sammenlignet med placebo efter en opfølgning på 6 og 12 måneder (henholdsvis 121 ± 30 vs 136 ± 40 mg/dL; p = 0.02 og 125 ± 36 mg/dL vs 140 ± 43 mg/dL; p = 0,19) med en samtidig reduktion af insulinresistens . Disse resultater er dog ikke blevet bekræftet i alle tilgængelige artikler. Faktisk viste svenske investigatorer, at brugen af trimetazidin i over 1 måned hos diabetiske patienter med CHF NYHA-klasse II eller III ikke viste overlegenhed i forhold til konventionel behandling . Desuden var der ingen statistisk signifikante forskelle mellem trimetazidin- og placebogrupperne med hensyn til træningstolerance eller LV-funktion (LVEF-vurdering ved hjælp af vævsdopplerbilleder i hvile og ved anstrengelse viste kun en lille ændring til fordel for undersøgelsesgruppen) . Selv om der var tale om en randomiseret, dobbeltblindet, kontrolleret undersøgelse, omfattede den ligesom de fleste af de tidligere trimetazidinundersøgelser kun en meget lille gruppe patienter (n = 20), hvorfor forfatternes udsagn bør behandles med forsigtighed . Omvendt påviste Gunes et al. mere gavnlige virkninger. Forfatterne fremhævede fordelene ved trimetazidin i form af forbedret LV systolisk funktion hos patienter med diabetes og iskæmisk CHF. Artiklen viste, at brugen af trimetazidin resulterede i forbedret LVEF både hos diabetiske (n = 14) og ikke-diabetiske (n = 37) patienter ved 3 måneders opfølgning; forbedringen af LV systolisk funktion var dog signifikant større i gruppen med unormal glukosemetabolisme (p < 0,001) . Undersøgelsen viste konsekvent gavnlige virkninger af lægemidlet, især i denne gruppe af patienter. Ikke desto mindre er der stadig et spørgsmål omkring trimetazidins virkningsmekanisme, der forbedrer kulhydratmetabolismen. Der er behov for yderligere undersøgelser for i sidste ende at afgøre, om en sådan sammenhæng virkelig eksisterer. Et meget interessant forslag blev fremlagt af en gruppe kinesiske forfattere, som mener, at brugen af trimetazidin på et tidligt stadium af unormal glukosemetabolisme i form af nedsat glukosetolerance eller endog på prædiabetesstadiet kan forebygge diabetisk kardiomyopati . Dette skyldes, at patienter med unormal glukosemetabolisme har en betydelig nedsat glukose- og laktatmetabolisme samt øget β-oxidation af fedtsyrer . Anvendelse af trimetazidin i tidlige stadier af sygdommen kunne bidrage til normalisering af glukosemetabolismen, og selve lægemidlet kunne ikke længere kun overvejes i CHF-behandling, men også i forebyggelse af diabetisk kardiomyopati . Naturligvis skal disse resultater bekræftes i yderligere undersøgelser.

Et andet vigtigt aspekt er virkningen af trimetazidinbehandling på elektrokardiografiske ændringer hos CHF-patienter og den dermed forbundne reduktion af elektrofysiologiske risikofaktorer for atrielle og ventrikulære arytmier, herunder pludselig hjertedød (SCD) . Gunes et al. beskrev virkningen af trimetazidin på sinusrytmevariabiliteten. Tilføjelse af trimetazidin 20 mg tre gange dagligt til konventionel HF-behandling i 3 måneder i en gruppe på 30 patienter resulterede i forbedrede ambulante 24-timers EKG-parametre, såsom standardafvigelsen af normal-til-normale R-R-intervaller (SDNN) (97,3 ± 40,1 til 110,5 ± 29,2 ms; p = 0,049) og standardafvigelsen af gennemsnitsværdierne af normal-til-normale R-R-intervaller (SDANN) (80,5 ± 29,0 til 98,3 ± 30,5 ms; p = 0,008). Desuden var forbedret LV-systolisk funktion (stigning i LVEF fra 33,5 ± 5,1 til 42,5 ± 5,8 %; p < 0,001) og en stigning i SDNN korreleret med stigningen i LVEF. I en anden undersøgelse af de samme forfattere , præsenterede de effekten af 6 måneders behandling med trimetazidin på 20 mg tre gange dagligt hos CHF-patienter (n = 36) på P-bølgeduration og dispersionsprædiktorer for atrieflimmer, som er en faktor, der øger den postoperative dødelighed hos patienter, der gennemgår koronar bypass-transplantation (CABG) . Forfatterne påviste, at trimetazidin sammen med konventionel behandling resulterer i reduceret P-bølgeduration (fra 106,7 ± 15,8 til 102,2 ± 11,5 ms; p = 0,006) og dispersion (fra 57,2 ± 15.4 til 48,9 ± 10,1 ms; p < 0,001), med et fald i venstre atriums størrelse (fra 41,5 ± 6,7 til 40,3 ± 6,1 mm; p < 0,001) og en forbedret LVEF (fra 32,7 ± 6,5 til 37,2 ± 5,5 %; p = 0,036). Zemljic et al. beskrev virkningen af trimetazidin på den korrigerede QT-intervaltid (QTc) varighed hos patienter med iskæmisk CHF. Denne undersøgelse omfattede i alt 42 HF-patienter med NYHA-klasse II og III, hvor 20 patienter fik den konventionelle behandling og 22 forsøgspersoner fik yderligere 35 mg trimetazidin to gange om dagen. Ved baseline adskilte grupperne sig ikke signifikant med hensyn til QTc-intervallerne (p = 0,62); efter 1 måneds behandling blev der imidlertid kun observeret en statistisk signifikant reduktion af QTc-intervallet i trimetazidin-gruppen (404 ± 36 ms; p = 0,0002) . Cera et al. undersøgte virkningerne af trimetazidin på ændringen i QTc-varigheden hos CHF-patienter. Undersøgelsen omfattede 13 patienter, der modtog konventionel behandling, og 17 patienter, der desuden modtog trimetazidin. QTc-intervallet blev signifikant reduceret i begge grupper, QT peak steg kun i kontrolgruppen, Tpeak-Tend-dispersionen (Tp-Te-d) faldt kun hos patienter, der modtog trimetazidin. Baseret på ætiologi af CHF blev Tp-Te-d-reduktionen kun fundet statistisk signifikant hos patienter med underliggende iskæmisk CHF (65,00 ± 27,14 vs 36,67 ± 11,55 ms; p = 0,001). Forfatterne understreger, at den trimetazidinvirkningsmekanisme, der er ansvarlig for dette fænomen, stadig er ukendt; ikke desto mindre angiver de de mulige fordele ved trimetazidin i denne gruppe af patienter, såsom en nedsat forekomst af ventrikulære arytmier .

Ingen af de tidligere undersøgelser besvarede det spørgsmål, der er mest brændende for lægerne – om trimetazidin reducerer den samlede dødelighed hos CHF-patienter; dvs. om det er et lægemiddel, der kan forlænge overlevelsen. En post hoc-analyse af Villa Pinid’Abruzzo Trimetazidine Trimetazidine Trial viste, at i sammenligning med konventionel behandling alene, reducerede tilføjelsen af trimetazidin signifikant hospitalsindlæggelsesraten på grund af HF-forværring (med 47 %; p = 0,002) og den samlede dødelighed (med 56 %; p = 0,0047) ved 48 måneders opfølgning. Desuden viste trimetazidin-gruppen en forbedring af LVEF (p < 0,001 ved måned 48 i opfølgningen), øget træningstolerance og reduktion i NYHA HF-klasse . Undersøgelsen var imidlertid baseret på en lille gruppe på 61 patienter og havde derfor ikke tilstrækkelig effekt til, at disse resultater kunne være pålidelige . I 2011 offentliggjorde Gao et al. en metaanalyse, som omfattede 17 randomiserede undersøgelser fra perioden mellem 1966 og maj 2010, herunder i alt 955 patienter med CHF . I sammenligning med placebo var indgivelse af trimetazidin forbundet med øget træningstolerance (vægtet middeldifference 30,26 s; p < 0,01), reduktion af NYHA-klasse (WMD 0,41; p < 0,01), forbedret LVEF hos iskæmiske HF-patienter (WMD 7,37 %; p < 0,01) og ikke-iskæmiske HF-patienter (WMD 8,72 %; p < 0,01). Desuden reducerede brugen af trimetazidin i gruppen af CHF-patienter hyppigheden af CV-hændelser og hospitalsindlæggelser (RR 0,42, 95 % CI 0,30-0,58, p < 0,00001), og vigtigst af alt blev der påvist en reduktion i den samlede dødelighed (RR 0,29, 95 % CI 0,17-0,49, p < 0,00001) (tabel 2). Det skal understreges, at de undersøgelser, der indgik i denne metaanalyse, var utilstrækkeligt powered til at vurdere effekten af trimetazidin på forudbestemte endepunkter, og derfor skal resultaterne af denne metaanalyse ikke betragtes som afgørende . Et år senere præsenterede Zhang et al. endnu en metaanalyse om brugen af trimetazidin til patienter med hjerteinsufficiens. Denne gang blev 16 randomiserede undersøgelser evalueret, med 884 patienter i undersøgelsesgruppen. Ligesom den tidligere metaanalyse viste denne, at brugen af trimetazidin var forbundet med forbedret LVEF (WMD 6,46 %, p < 0,0001), øget træningstolerance (WMD 63,75 s, p < 0,0001), reduceret NYHA-klasse (WMD -0.57; p = 0,0003), nedsat LVESV (WMD -6,67 mm, p < 0,0001) og LVEDV (WMD -6,05 mm, p < 0,0001), nedsat BNP-niveau (WMD -203,40 pg/mL, p = 0,0002) og nedsat hyppigheden af CV-hospitalisering (RR 0,43, p = 0,03). Der blev imidlertid ikke observeret nogen reduktion i den samlede dødelighed (RR 0,47, p = 0.27) (tabel 2) . Denne metaanalyse havde de samme begrænsninger som analysen udført af Gao et al. For ganske nylig, i marts 2013, offentliggjorde Fragasso et al. resultaterne af en stor, multicenter, retrospektiv undersøgelse, der omfattede 669 CHF-patienter (herunder 362 patienter, der modtog trimetazidin). En opfølgning på 38,76 ± 15,66 måneder i trimetazidin-gruppen og 40,17 ± 15,53 måneder i gruppen, der alene modtog konventionel behandling, viste, at tilføjelse af trimetazidin i forhold til konventionel behandling alene er forbundet med reduceret CV-hospitalsindlæggelsesrate (justeret hazard ratio 0.524, 95 % CI 0,352-0,781, p = 0,001), CV-dødelighed (HR 0,072, 95 % CI 0,019-0,268, p = 0,0001) samt den samlede dødelighed (HR 0,102, 95 % CI 0,046-0,227, p = 0,0001) (tabel 2) .

Trods disse vigtige resultater, der viser trimetazidins effektivitet hos hjerteinsufficienspatienter, kan vi ikke anbefale anvendelse af trimetazidin hos denne patientgruppe på grund af de betydelige begrænsninger, der er forbundet med disse undersøgelser – meta-analyser baseret på undersøgelser uden styrke og den retrospektive karakter af Fragasso et al.s analyse. Der er stadig behov for en veltilrettelagt, randomiseret klinisk undersøgelse, placebokontrolleret, med velvalgte endepunkter, passende patientgruppe og opfølgningsvarighed for eventuelt at kunne anbefale brugen af trimetazidin hos HF-patienter.