METODS
Right From the Start (RFTS) er en igangværende samfundsbaseret graviditetskohorte, som begyndte at indskrive gravide kvinder i 2000. I løbet af tiden har undersøgelsen omfattet tre faser (RFTS 1, 2 og 3) og har været aktiv i Galveston, TX, Memphis og Nashville, TN, og Triangle-regionen i NC (herunder Raleigh, Durham og Chapel Hill, NC). Deltagerne var mindst 18 år gamle, talte engelsk eller spansk, havde ikke anvendt assisterede reproduktionsteknologier til at blive gravide og havde til hensigt at gennemføre graviditeten til termin. Kvinder, der endnu ikke var gravide, men som forsøgte at blive gravide, kunne forhåndstilmelde sig før graviditeten og blev fulgt indtil den formelle tilmelding på tidspunktet for en positiv graviditetstest. Kvinder, der blev forhåndstilmeldt, skal have forsøgt at blive gravide i mindre end seks måneder (RFTS 1 og 2) eller mindre end tre måneder (RFTS 3). Kvinderne indgik i undersøgelsen før 12 fuldførte svangerskabsuge (RFTS 1), før 9 fuldførte svangerskabsuge (RFTS 2) eller var kun forhåndstilmeldt (RFTS 3). Den formelle tilmelding fandt i gennemsnit sted 53 dage efter graviditeten for kvinder, der tilmeldte sig, mens de var gravide (n=3581), og 38 dage efter graviditeten for kvinder, der havde tilmeldt sig undersøgelsen på forhånd (n=958). Institutional Review Boards i alle de involverede institutioner godkendte dette projekt (University of Tennessee at Memphis, University of Texas at Galveston, University of North Carolina at Chapel Hill, Vanderbilt University Medical Center, National Institute of Environmental Health Sciences). Der blev indhentet informeret, underskrevet samtykke fra hver enkelt deltager i undersøgelsen i overensstemmelse med alle procedurer i Institutional Review Board.
Deltagerne fik en ultralydsundersøgelse tidligt i graviditeten for at vurdere fosterets levedygtighed og dokumentere fosterets gestationsalder. Gestationsalderen blev beregnet på baggrund af selvrapporteret sidste menstruationsperiode (LMP). Hvis selvrapporteret LMP ikke var tilgængelig, blev ultralydsbaseret LMP anvendt (n=15). Femoghalvfjerds procent af ultralydsundersøgelserne blev afsluttet ved udgangen af den niende svangerskabsuge, og den gennemsnitlige forskel mellem LMP- og ultralydsbaseret gestationsalder for igangværende graviditeter var mindre end én dag i et RFTS 1-valideringsunderstudie (15).
Deltagerne gennemførte et telefoninterview ved indtagelsen. Der blev foretaget yderligere telefoninterviews for at indsamle mere detaljerede oplysninger om hver deltager, herunder demografiske data såsom race/etnicitet og uddannelse, reproduktiv historie, adfærd, såsom rygning, og symptomer, herunder blødning. Alle kvinder, uanset resultatet, gav disse detaljerede oplysninger. I den første fase af undersøgelsen blev der foretaget to telefoninterviews efter indtagelsen: et fandt sted kort efter indskrivningen i første trimester, efterfulgt af et andet interview omkring 20 ugers graviditet. Data fra begge interviews blev samlet for at få en vurdering af de begivenheder og forhold, der fandt sted i hele første trimester. Senere faser af RFTS omfattede kun ét telefoninterview efter indskrivningen, som fandt sted i slutningen af første trimester, senest i den 16. graviditetsuge. Det gennemsnitlige tidspunkt for gennemførelsen af dette interview var i den 14. graviditetsuge. Deltagere, der oplevede graviditetstab før det planlagte interview, blev interviewet så hurtigt som muligt efter abortet. Vi henviser til de interviews, der leverer vores data, som `første trimester-interview’.
Kvinder, der havde deres sidste menstruation før den 14. juli 2008, blev inkluderet i denne analyse. Udelukkelser fra analyseprøven omfatter: kvinder, der ikke gennemførte interviewet i første trimester (n=170), deltagere, der mangler både LMP og ultralyd (n=2), kvinder med inkonsistente tilmeldings- eller graviditetsslutdatoer (n=6) og kvinder med ektopiske graviditeter (n=5). Kvinder kunne tilmelde sig under mere end én graviditet, men kun den første tilmeldte graviditet blev medtaget (n=238 efterfølgende graviditeter blev udelukket). Yderligere 26 kvinder blev udelukket fra denne analyse, fordi de havde øjeblikkelige tab eller gik tabt til opfølgning i den samme uge, hvor de blev tilmeldt. I alt 4510 graviditeter bidrog til denne analyse.
Blødning blev selvrapporteret af hver deltager i interviewet i første trimester. Deltagerne rapporterede det samlede antal episoder, der blev oplevet i løbet af første trimester, og der blev indsamlet detaljerede oplysninger om tidspunkt, tyngde, farve, varighed og smerte i forbindelse med de første tre rapporterede episoder. Hvis blødningen stoppede i mindst to dage og derefter startede igen, betragtede vi disse som to separate blødningsepisoder. Deltagerne oplyste den nøjagtige dato, hvor en episode begyndte; hvis denne ikke var tilgængelig, blev den uge og måned, hvor episoden fandt sted, registreret. Varigheden af episoden blev angivet i dage. Hvor kraftig hver episode var, blev defineret i henhold til det kraftigste flow i en episode. En episode med “pletblødning” var en episode, der kun blev bemærket ved aftørring, en episode med “let blødning” blev defineret som værende lettere end den kraftige blødning i en sædvanlig menstruationsperiode, og en episode med “kraftig blødning” havde mindst én dag, hvor blødningen var lige så kraftig eller kraftigere end den kraftige blødning i en sædvanlig menstruationsperiode. Deltagerne kunne beskrive farven af hver episode som `rød’, `brun’ eller `rosa’. Deltagerne blev også spurgt, om blødning var forbundet med smerte, og i så fald blev de bedt om at karakterisere smerten som mild, moderat eller alvorlig.
Denne analyse fokuserede på blødningsepisoder, der opstod i løbet af første trimester. For at udelukke blødninger, der opstår på tidspunktet for abort, inkluderede vi ikke episoder, der sluttede mindre end 4 dage før en abort, og udførte en følsomhedsanalyse, hvor dette skæringspunkt blev udvidet til 7 dage før abort. Disse skæringspunkter blev valgt på baggrund af fordelingen af episoder i dataene.
Graviditet blev verificeret ved ultralyd eller graviditetstest. Abort blev defineret som tab af en anerkendt graviditet før 20 fuldførte svangerskabsuge. Kvinder med foster uden levedygtighed på ultralyd efterfulgt af dilatation og curettage blev klassificeret som havende en abort. Resultaterne blev selvrapporteret, og der blev indhentet prænatale optegnelser for at verificere resultatet. Datoen for en abort blev selvrapporteret som datoen for dilatation og evakuering eller som datoen for den kraftigste blødning. Kvinder med provokerede aborter (n=14) blev censureret på tidspunktet for den provokerede abort.
Alle analyser blev udført i Stata, version 9.2 (College Station, TX) og DTREG (Brentwood, TN). Vi brugte diskrete tidshasarmodeller, en overlevelsesanalysemodel, til at evaluere forholdet mellem blødningsepisoder i første trimester og abort. Denne model er mere hensigtsmæssig, når tidspunktet for udfaldet (abort) måles på en diskret tidsskala (som f.eks. graviditetsuger). Denne model er implementeret som en logistisk model, der er betinget af tid som analyseenhed. Vi beregnede ugespecifikke odds ratio’er for sandsynligheden for at få en abort i en given gestationsuge, betinget af, at en kvinde stadig er gravid i begyndelsen af den pågældende uge. På grund af den sjældne forekomst af ugespecifikke aborter i vores stikprøve er de betingede odds ratio’er, der opnås fra denne model, meget tæt på risikokvoten. Vi henviser derfor til vores resultater ved at bruge terminologien “risiko”. Kvinder, som manglede oplysninger om blødningsepisoder, blev ikke medtaget i overlevelsesanalysen (n=21). Vores foreløbige beregninger viste, at vi havde over 90 % power til at påvise en OR på 1,4.
Graviditetsuger blev beregnet fra datoen for den sidste menstruation, og kvinderne indgik i analysen i den gestationsuge, der fulgte efter deres tilmelding (f.eks. ville en kvinde, der tilmeldte sig på dag 2 i gestationsuge 5, indgå i analysen i gestationsuge 6). Deltagerne bidrog til analysens risikosæt, indtil der indtraf et resultat eller tab af opfølgning. Alle deltagere blev censureret i uge 20, hvis der endnu ikke var indtruffet et resultat eller tab til opfølgning.
Da blødningsepisoder anses for at være en markør for en graviditet i risiko, blev effekten af en blødningsepisode anset for at strække sig ubegrænset i løbet af graviditeten (f.eks. hvis en blødning indtraf i uge 5, blev en kvinde opført som havende blødning i alle efterfølgende uger).
Vi udførte både ujusterede og justerede analyser. I justerede analyser kontrollerede vi for moderens alder, tidligere abort og moderens rygestatus. Kvinder, der rapporterede rygning under graviditeten, blev identificeret som rygere. Der blev beregnet estimater for enhver blødning og kraftig blødning (ingen, pletblødning, let, kraftig). I hazardmodellen blev den kraftigste episode forud for hver analyseuge anvendt til at definere sværhedsgrad (f.eks, hvis en kvinde havde en let blødning i uge 6, en kraftig blødning i uge 8 og en let blødning i uge 10, ville hun i første omgang blive kodet som ingen, derefter som let og derefter som kraftig, hvilket så ville forblive på trods af den efterfølgende lette blødning).
Vi evaluerede andre karakteristika ved blødningsepisoder, såsom varighed, farve og associeret smerte, ved hjælp af en tofaset tilgang, der involverede en indledende beskrivende vurdering af karakteristika forbundet med abort ved hjælp af klassificerings- og regressionstræanalyse (CART), efterfulgt af en analyse af interaktioner med blødningskarakteristika i hovedmodellen (16). CART er et datadrevet analyseværktøj, der opdeler dataene i undergrupper, der differentielt forudsiger et resultat (i dette tilfælde abort). Vores CART-analyse evaluerede forholdet mellem abort og følgende karakteristika ved blødning: tyngde, varighed, farve, timing og associeret smerte.
Efter at have brugt CART til at identificere karakteristika ved blødningsepisoder, der var vigtige prædiktorer for abort, udvidede vi vores hovedanalyse af forholdet mellem disse kombinerede karakteristika og abort. Flere specifikationer af hver variabel blev overvejet, informeret af de mønstre, der blev observeret i CART-analysen. Kraftig blødning blev specificeret som enten en binær variabel (kraftig eller ikke kraftig) eller som en variabel med tre niveauer (pletblødning, let eller kraftig blødning). Smerter blev kodet som en binær variabel (til stede, fraværende) eller som en variabel med fire niveauer, herunder smertesværhedsgrad (ingen, let, moderat, alvorlig smerte). Varighed blev kodet som en binær variabel (<3 dage, 3+ dage) og som en variabel med tre niveauer (1 dag, 2 dage, 3+ dage). Bidraget fra kombinationen af blødningskarakteristika til hovedmodellerne blev evalueret ved hjælp af Akaikes informationskriterium og sandsynlighedskvotientest for indlejrede modeller (p=0,10).
Da tidligere undersøgelser har evalueret forholdet mellem blødning og abort i andet trimester, brugte vi logistiske regressionsmodeller til at gentage disse analyser og opnå estimater for enhver blødning og sværhedsgrad af blødning.
Vi udførte følsomhedsanalyser for at vurdere konsistensen af vores resultater under forskellige scenarier. (1) Vi genanalyserede vores data ved hjælp af et cutpoint på 7 dage i stedet for 4 dage for at reducere antallet af blødningsepisoder, der lå tæt på abortet i tid. (2) Vi begrænsede undersøgelsespopulationen til deltagere, for hvem gestationsalderen ved ultralyd og ved sidste menstruationsperiode ikke afveg med mere end 3 eller 7 dage. Dette skridt reducerede antallet af kvinder, hvis rapportering af tidlige graviditetsbegivenheder og symptomer kan være unøjagtig (potentielt forveksling af en episode af tidlig blødning med den sidste menstruationsperiode), og reducerede også andelen af fostre, der viser tidlige tegn på unormal udvikling og vækst. (3) Vi stratificerede vores analyse efter, om deltagerne gennemførte deres interview før eller efter aborttidspunktet. (4) Vi begrænsede vores analyser til kvinder i deres første graviditet for at eliminere muligheden for, at tidligere graviditetsresultater har indflydelse på kvaliteten af rapporteringen. (5) Vi begrænsede også vores analyse for at udelukke de kvinder, der ikke havde nogen dokumenteret føtal hjertebevægelse ved ultralyd.