15q11.2 BP1-BP2-mikrodeletionssyndromet: En gennemgang | Online Stream

Indledning

Chromosom 15 indeholder fem fælles brudpunktssteder langs den proximale lange arm; de betegnes almindeligvis som BP1-BP5. Der findes en klynge af DNA-repeats med lavt antal kopier inden for denne kromosomregion, som kan lette fejljustering under meiose, hvilket kan føre til ikke-allelisk homolog rekombination . Disse gentagelsessekvenser med lavt antal kopier kaldes duplikoner og indeholder pseudogener . Duplikoner, der findes inden for brudpunkterne BP1, BP2 og BP3, er blevet karakteriseret ved tilstedeværelsen af HERC2-genet (ved BP3) og HERC2-pseudogener (ved BP1 og BP2) .

Prader-Willi syndrom (PWS) og Angelman syndrom er typisk forårsaget af en deletion af forskellig forældreoprindelse, der involverer det distale brudpunkt BP3 og de proximalt placerede brudpunkter BP1 eller BP2. Disse cytogenetiske deletioner af kromosom 15q11-q13-regionen klassificeres som typiske type I (med BP1 og BP3) eller typiske type II (med BP2 og BP3) (se figur 1). Type I-deletioner har en gennemsnitlig genomisk længde på 6,58 Mb, mens type II-deletioner har en gennemsnitlig længde på 5,33 Mb . Flere undersøgelser har vist, at personer med den større typiske 15q11-q13 type I-deletion, som findes i både Prader-Willi- og Angelman-syndromerne, rapporteres at have mere alvorlige neuroudviklingsmæssige symptomer sammenlignet med personer med den mindre typiske type II-deletion . Butler et al. fandt oprindeligt, at flere adfærds- og intelligensmålinger var statistisk forskellige mellem de to PWS-deletionstyper (type I og type II). PWS-personer med type I-deletioner udviste mere tvangsmæssig og selvskadende adfærd og synsforstyrrelser sammen med lavere intelligens-, læse- og matematikscore end hos personer med type II-deletioner. Bittel et al. rapporterede desuden, at mængden af mRNA isoleret fra lymfoblastoide cellelinjer etableret fra personer med PWS for de fire gener (dvs. NIPA1, NIPA2, CYFIP1, TUBGCP5), der findes i det genomiske område mellem BP1 og BP2 i kromosombåndet 15q11.2, forklarede mellem 24 % og 99 % af den fænotypiske variabilitet i adfærdsmæssige og akademiske mål. NIPA2-genet stod for det største antal signifikante korrelationer mellem mRNA-niveauer og fænotypiske træk.

I andre undersøgelser fandt Varela et al. at personer med PWS med 15q11-q13 type I-deletioner erhvervede tale senere end personer med type II-deletioner. Hartley et al. fandt også, at personer med PWS med type I-deletioner havde signifikant højere Reiss-scorer for maladaptiv adfærd for depression (fysiske tegn) end personer med type II-deletioner. Tilsvarende rapporterede Sahoo et al., at personer med Angelman syndrom og 15q11-q13 type I-deletion havde signifikant flere adfærdsmæssige og kognitive funktionsnedsættelser med lavere ekspressive og samlede sproglige evner og en højere sandsynlighed for træk for autismespektrumforstyrrelser.

Valente et al. rapporterede også i Angelman-syndromet, at personer med 15q11-q13 type I-deletionen havde flere alvorlige anfald og var refraktære over for behandling sammenlignet med personer med type II-deletionen. I en separat undersøgelse fandt Milner et al. signifikant højere verbale IQ-scoringer hos personer med PWS og type II-deletioner i forhold til personer med type I-deletioner. De rapporterede endvidere, at de med type I-deletioner præsterede dårligere på alle målinger af evner, selv om de ikke var signifikant forskellige fra patienterne med type II-deletioner.

En rapport af Dykens og Roof undersøgte adfærd hos PWS ved hjælp af en blandet kohorte af unge og gamle personer (n = 88) og viste en sammenhæng mellem genetiske undertyper og alder. De fandt negative sammenhænge mellem alder og adfærd kun i 15q11-q13 type I-deletionssubtypen, som implicerede ikke-imprintede gener mellem brudpunkterne BP1 og BP2, specifikt CYFIP1-genet. Forstyrret ekspression af CYFIP1 ses i andre udviklingsforstyrrelser, herunder dem med 15q-forstyrrelser uden PWS. Selv om de ikke rapporterede nogen signifikante adfærdsresultater, når de kombinerede data fra forsøgspersoner i alle aldre, blev der fundet signifikante forskelle i dem med type I versus type II-deletioner med alderen. Personerne med 15q11-q13 type I-deletion havde konsekvent lavere målrettet problemadfærd og adaptive færdigheder og eksternaliserende symptomer med stigende alder.

Da flere undersøgelser har vist tegn på forstyrrede genekspressionsmønstre og adfærdsmæssige fund hos personer med enten PWS eller Angelman syndrom med forskellige genetiske deletionsundertyper, der involverer gener inden for BP1- og BP2-genomregionen, opsummerede Burnside et al. litteraturen og undersøgte den første store kohorte af patienter, der blev præsenteret for genetisk testning ved hjælp af højopløselige mikroarrays. De fandt, at 0,86 % af de ca. 17.000 personer havde en abnormitet (deletion eller duplikation) i 15q11.2 BP1-BP2-regionen. Mere specifikt blev der fundet 69 personer med en 15q11.2-mikrodeletion og 77 personer med en mikroduplikation af samme region. De foreslog, at dette genomiske område var et modtageligt område for neurologisk dysfunktion, nedsat udvikling og karakteristiske fænotypiske træk, som oprindeligt blev rejst af Butler et al. i en undersøgelse af PWS-individer med den større 15q11-q13 type I-deletion, der omfatter de fire gener i BP1- og BP2-området, og som havde en mere alvorlig adfærdsfænotype sammenlignet med dem med den mindre type II-deletion. Samlet set opsummerede de, at en deletion, der involverer denne genomiske region, korrelerede med sproglige eller motoriske forsinkelser, adfærdsproblemer, autisme, kramper og lejlighedsvis milde dysmorfiske træk. Samlingen af kliniske fund i mikrodeletionen i en stor kohorte af patienter med 15q11.2 BP1-BP2, der præsenterede sig for genetiske ydelser, understøttede de oprindelige observationer af Butler et al. af adfærdsforstyrrelser set hos PWS-patienter med den større 15q11-q13 type I-deletion sammenlignet med den mindre type II-deletion, hvilket stimulerede interessen for yderligere undersøgelser af denne kromosomregion og dermed gav navnet Burnside-Butler-syndromet.

Foreløbige kliniske oplysninger om 15q11.2-mikrodeletion alene uden PWS blev først rapporteret af Murthy et al. i 2007 hos to personer i en consanguin familie og senere af Doornbos et al. i 2009 hos ni personer. Langt de fleste af deres kombinerede forsøgspersoner præsenterede adfærdsmæssige eller neurologiske problemer. Senere rapporterede Abdelmoity et al. om en kohorte på 1654 på hinanden følgende pædiatriske patienter med en række neurologiske lidelser og fandt, at 21 % eller 1,27 % af patienterne bar på en 15q11.2 BP1-BP2-deletion. De fandt, at 87,5 % af patienterne med deletionen havde udviklingsforsinkelse eller intellektuel funktionsnedsættelse. For nylig fremlagde Cafferkey et al. data fra 14 605 patienter (primært pædiatriske), der var henvist til genetisk testning ved hjælp af mikroarrayanalyse, og fandt 83 (0,57 %) med 15q11.2 BP1-BP2-mikrodeletion. Størstedelen af deres patienter præsenterede en eller anden form for adfærdsforstyrrelse eller udviklingsmæssige/motoriske forsinkelser som opsummeret af Burnside et al. . Området mellem BP1 og BP2 er ca. 500 kb stort og omfatter NIPA1-, NIPA2-, TUBGCP5- og CYFIP1-generne og er tilbøjeligt til både mikrodeletioner og mikroduplikationer. I denne gennemgang opsummerer vi oplysninger om 15q11.2 BP1-BP2-mikrodeletion. En gennemgang af oplysninger om mikroduplikation ligger uden for rammerne af denne rapport.

Chai et al. viste, at disse fire gener er stærkt konserverede og biallelisk udtrykt. NIPA1 eller ikke-præget i Prader-Willi/Angelman syndrom 1 genet er det bedst undersøgte gen inden for denne region og er forbundet med autosomal dominant arvelig spastisk paraplegi . Der har hidtil ikke været noget tilfælde, hvor haploinsufficiens af NIPA1 på grund af en deletion har ført til arvelig spastisk paraplegi. NIPA1 formidler også Mg2+ -transport og er stærkt udtrykt i neuronalt væv . NIPA2-genet eller genet, der ikke er præget i Prader-Willi/Angelman syndrom 2, anvendes til renal Mg2+ -transport . Jiang et al. undersøgte patienter med fraværsepilepsi i barndommen og fandt mutationer i NIPA2 med ukendte funktionelle virkninger. TUBGCP5-genet eller tubulin gamma complex associated protein 5-genet er involveret i neuroadfærdsmæssige forstyrrelser, herunder ADHD og OCD . Det sidste gen i denne region er CYFIP1 eller cytoplasmic fragile X mental retardation 1 (FMR1) interacting protein 1 genet. Dette genprodukt interagerer med FMRP i et ribonukleoproteinkompleks. FMRP er produktet af FMR1-genet, som er forbundet med det skrøbelige X-syndrom, den mest almindelige årsag til familiær intellektuel funktionsnedsættelse, der primært rammer mænd . Begge disse genprodukter spiller vigtige roller i reguleringen af hjernens mRNA’er . Bozdagi et al. viste, at haploinsufficiens af CYFIP1 ligner vigtige aspekter, der findes i knockout FMR1-mus.

Det er ikke alle personer med defekter inden for 15q11.2-båndet (dvs. mikrodeletioner eller mikroduplikationer), der deler en klinisk fænotype eller er klinisk påvirket. Derfor indeholder dette område genetisk materiale, der viser ufuldstændig penetrering eller lav penetrering af patogenicitet sammen med variabel ekspressivitet. F.eks. viser en gennemgang af rapporterede data fra kontrolkohorter (n = 66 462 forsøgspersoner), der er opsummeret til dato, at ca. 0,25 % af kontrollerne er fundet med 15q11.2 BP1-BP2-mikrodeletionen . Penetrancen af 15q11.2 BP1-BP2-mikrodeletionen er også blevet anslået til 10,4 % eller en ca. to gange større risiko end den generelle befolkningsrisiko, men det kan skyldes mangel på arvelige data. Andre skøn har været lavere, men resultaterne viser konsekvent, at denne region spiller en rolle i forbindelse med autisme . Penetrancen for 15q11.2-mikrodeletionen er lav sammenlignet med andre mikrodeletionssyndromer som f.eks. 16p11.2-deletionen med en penetrance, der anslås til 62,4 % . En højere penetrans ses ofte i kopiantalvarianter (CNV’er), der har højere de novo-frekvenser, mens estimater for lav penetrans kan afspejle en subklinisk præsentation eller manifestation af træk, der er anerkendt som komponenter af lidelser såsom neuropsykiatriske forstyrrelser hos forældre til berørte personer (f.eks. autisme i forbindelse med 15q11.2 BP1-BP2-deletion) eller i kontrolkohorter. Der er ikke kun behov for mikroarrayundersøgelser af andre familiemedlemmer (og forældre) til personer med 15q11.2 BP1-BP2-deletion, men også for neuropsykiatrisk og adfærdsmæssig testning for at vurdere variabiliteten i udtrykket og graden af penetrering. Gennemgangen af litteraturen fra seks offentliggjorte rapporter, der er opsummeret af Cafferkey et al. vedrørende oplysninger om arven af 15q11.2 BP1-BP2-mikrodeletionen, viser, at 22/43 (51%) af de personer med mikrodeletionen, hvor der forelå data om forældrene, arvede deres deletion fra en tilsyneladende rask forælder, mens 10/29 (35%) af personerne arvede deres deletion fra en unormal forælder . Fænotypiske oplysninger var ikke tilgængelige eller ufuldstændige for alle forældre, der blev fundet som bærere af deletionen. Den rapporterede de novo-deletionsfrekvens varierede fra 1/21 (5%) til 2/9 (22%) i de personer, der blev gennemgået af Cafferkey et al. Det ville være vigtigt at foretage DNA-sekventeringsanalyser af 15q11.2 BP1-BP2-genomområdet for at identificere subtile deletioner eller mutationer af den ikke-deleerede allel og bestemme den genetiske status for denne “normale allel”. Andre modificerende gener uden for kromosomområdet kan også spille en rolle og vil kræve yderligere undersøgelser.

For nylig er der blevet rapporteret om personer med 15q11.2 BP1-BP2-mikrodeletion og yderligere ikke-neurologiske kliniske fund. Disse fund omfattede medfødt grå stær , proximal esophageal atresi og distal tracheoesophageal fistel (type C) og medfødt arthrogryposis . Disse kliniske rapporter giver støtte til en yderligere fænotypisk udvidelse af denne modtagelighedsregion, der er påvirket af 15q11.2 BP1-BP2-mikrodeletionen. Vores rapport vil fokusere på en gennemgang af de kliniske træk, der nu anerkendes i dette mikrodeletionssyndrom.