Prostaglandinhæmning og kardiovaskulær risiko: Måske er timingen virkelig vigtig

Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) er blandt de ældste kendte lægemidler. Hvid pilebark, som indeholder salicin, er blevet brugt til at bekæmpe feber og smerter i tusindvis af år (1). Udtrykket “ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler” blev opfundet af reumatologer i 1949 for at skelne phenylbutazons aktivitet fra glukokortikoiders aktivitet, hvis antiinflammatoriske egenskaber i behandlingen af gigt for nylig var blevet identificeret. Udtrykket kom til at gælde for alle aspirinlignende lægemidler, der blev anvendt klinisk som febernedsættende, smertestillende og antiinflammatoriske midler. NSAID’er omfatter tre forskellige typer: ikke-selektive NSAID’er (f.eks. ibuprofen), selektive cyclooxygenase (Cox)-2-hæmmere (coxibs) og ikke-acetylerede NSAID’er (f.eks. salsalat). NSAID’er er konsekvent blandt de hyppigst ordinerede lægemidler, og receptpligtig brug tegner sig kun for et mindre bidrag i betragtning af deres brede tilgængelighed i håndkøb.

Prostaglandiner er ansvarlige for smerte og inflammation og medierer alle stadier af tumorigenese. NSAID’er blokerer prostaglandinproduktionen ved at hæmme Cox-enzymerne, som findes i to isoformer: Cox-1 og Cox-2. NSAID’er varierer i deres relative evne til at blokere Cox-1 og Cox-2. Selv blandt de selektive Cox-2-hæmmere er der en række forskelle i Cox-2-selektivitet (rofecoxib > valdecoxib > celecoxib). De biologiske virkninger af NSAID’er styres af vævsfordelingen af både Cox-enzymer og prostanoidreceptorer og af lægemidlets selektivitet for Cox-1 i forhold til Cox-2. Da Cox-1 formidler beskyttelse af maveslimhinden, kan ikke-selektive NSAID’er (dvs. NSAID’er, der hæmmer både Cox-1 og Cox-2) forårsage skade på slimhinden i maven og duodenum og øge komplikationsraten af allerede eksisterende mavesår (2). Endoskopisk overvågning af patienter, der regelmæssigt bruger NSAID’er, viser en prævalens på 20 % af mavesår, der ofte ikke er forbundet med dyspepsi. Ældre patienter og patienter med en tidligere historie med gastroduodenale ulcera er i særlig risiko for alvorlige komplikationer, herunder øvre gastrointestinal blødning og perforation. På grund af deres specificitet for det inducerbare isoenzym, der ikke er ansvarlig for mavebeskyttelse, har selektive Cox-2-hæmmere (coxibs) en betydeligt reduceret forekomst af både mindre og alvorlige gastrointestinale bivirkninger (2). Både selektive og ikke-selektive NSAID’er har imidlertid været forbundet med nyretoksicitet og også med udvikling af hypertension eller forværring af eksisterende hypertension (3, 4).

Det er nu desværre klart, at Cox-2-hæmning øger risikoen for kardiovaskulære trombotiske hændelser, især hos personer med en forudgående historie af kardiovaskulær sygdom (3, 5). Lige så foruroligende er den voksende mistanke om, at ikkeaspirin-ikke-selektive NSAID’er også øger risikoen for kardiovaskulære komplikationer (6). En af Food and Drug Administration sponsoreret nested case-control-undersøgelse fra Kaiser Permanente undersøgte forholdet mellem brug af NSAID og kardiovaskulær risiko ved hjælp af detaljerede data om ordination af medicin fra tiden efter Coxib-æraen (7). Det målte endepunkt for undersøgelsen var forekomsten af akut myokardieinfarkt eller pludselig hjertedød og omfattede 8 143 hændelser i 2,3 millioner personår af opfølgning. Sammenlignet med fjernbrugere af NSAID’er var det justerede odds ratio for kardiovaskulære hændelser 1,18 for naproxen (P = 0,01), 1,69 for diclofenac (P = 0,01), 1,69 for diclofenac (P = 0.06), 1,33 for indometacin (P = 0,005), 1,29 for rofecoxib ≤25 mg/d (P < 0,01), og 3,15 for rofecoxib >25 mg/d (P < 0,01; ref. 7). I en gennemgang fra oktober 2006 af den kardiovaskulære sikkerhed af både Cox-2-selektive og ikke-selektive NSAID’er fandt den britiske kommission for humanmedicin beviser for, at den øgede kardiovaskulære trombotiske risiko forbundet med det ikke-selektive NSAID diclofenac er lige så stor som for det Cox-2-selektive NSAID etoricoxib4 . Højdosis ibuprofen (2400 mg/d) var også forbundet med øget trombotisk risiko.4,5 Observationsdata skal fortolkes med forsigtighed, da det er ekstremt vanskeligt at tage højde for alle confoundere og at tage højde for iboende bias. Til støtte for disse data blev der imidlertid i randomiserede, placebokontrollerede data fra Alzheimer’s Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial (ADAPT) fundet en øget risiko for kardiovaskulær toksicitet for dem, der blev behandlet med det ikke-selektive NSAID naproxen (8). Et andet placebokontrolleret forsøg, udført af Meyskens et al. (9), undersøgte kombinationen af sulindac med difluoromethylornithin hos patienter med høj risiko for kolorektal adenomer. I denne undersøgelse blev der også observeret signifikant flere kardiovaskulære bivirkninger blandt NSAID-brugere.

Kronisk inflammation, som medieres af prostaglandiner, er et karakteristisk træk ved udvikling og progression af åreforkalkning (10). Hvorfor skulle prostaglandinhæmning så være farlig snarere end beskyttende, når det drejer sig om akutte kardiovaskulære hændelser? En hypotese er, at prostaglandinhæmning er effektiv og sikker til forebyggelse af åreforkalkning, men når først en vaskulær læsion er til stede, forårsager NSAID-behandling en ubalance i eisocanoidproduktionen, som fremmer trombose. Data vedrørende arten af NSAID-associeret trombose findes i Fitzgerald og kollegers arbejde (11, 12). De viste, at indgift af NSAID’er til normale frivillige sænkede urinudskillelsen af prostacyclin, den eicosanoid, der er ansvarlig for vasodilatation og hæmning af trombocytaktivering. Dyreforsøg viste, at genotypisk eller farmakologisk fjernelse af prostacyclin fremkaldte trombose og destabiliserede eksisterende aterosklerotiske plaques (13, 14). Det er vigtigt, at prostacyklinmangel i disse modeller ikke producerede spontan trombose, men krævede sameksistens af endotelskader.

Data fra kliniske forsøg på mennesker understøtter også hypotesen om, at NSAID’s kardiovaskulære toksicitet kræver forud eksisterende åreforkalkning. En udvidet sikkerhedsanalyse af APC-forsøget, der blev foretaget med en medianbehandlingsvarighed på 2,95 år, viste, at en baseline-historik med aterosklerotisk hjertesygdom var stærkt forbundet med risikoen for kardiovaskulær toksicitet hos patienter, der blev behandlet med celecoxib (15). Den NIH-sponsorerede Cross Trials Safety Analysis sammenfattede data fra seks placebokontrollerede celecoxib-undersøgelser. Den resulterende adjudicerede analyse viste, at patienter med den laveste kardiovaskulære risiko i udgangspunktet har en lavere absolut risiko for kardiovaskulære hændelser og også en lavere relativ risiko for celecoxib-relaterede kardiovaskulære hændelser (16). Endelig udvider rapporten i dette nummer af Zell et al. (17) denne observation til også at omfatte det ikke-selektive NSAID sulindac. Ligesom de større undersøgelser, der afprøver coxibs mod placebo, viste en subgruppeanalyse af dette forsøg, at den overrisiko for kardiovaskulære hændelser, der blev observeret hos NSAID-brugere, var mere almindelig hos patienter med en forhistorie af kardiovaskulær sygdom før behandling.

NSAIDs er meget gavnlige lægemidler, hvis anvendelse i både kronisk arthritis og kræftforebyggelse i øjeblikket er begrænset på grund af reelle, men dårligt forståede kardiovaskulære bivirkninger. På trods af en betydelig antitumoraktivitet hos patienter med høj risiko for at udvikle kolorektal cancer kan NSAID’er i øjeblikket ikke anbefales til rutinemæssig kemoprævention af sporadiske tumorer. For patienter med alvorlig arthritis anbefaler American Heart Association en “stepped care”-strategi, hvor man anbefaler brug af midler med den laveste teoretiske risiko for kardiovaskulære hændelser (6). Den specifikke anbefaling går ud på kortvarig brug af aspirin og en protonpumpehæmmer, efterfulgt af acetaminophen, ikke-acetylerede salicylater (f.eks. salsalat), tramadol og opioide analgetika. Både selektive Cox-2-hæmmere og ikke-selektive NSAID’er er udelukket. Endelig bør denne risiko for den offentlige sikkerhed ikke ignoreres, selv om det ikke er muligt at kvantificere omfanget af den skade, der skyldes brug af NSAID’er i håndkøb hos patienter med hjerte-kar-sygdomme,

Hvor der fremkom data om kardiovaskulær toksicitet fra kræftforebyggelsesforsøg, blev NSAID’er anset for at være potentielt gavnlige med hensyn til hjerte-kar-sygdomme. Hvad nu hvis dette stadig er tilfældet, så længe patienterne behandles med NSAID’er før og ikke efter, at de udvikler vaskulære skader, der kan fremskynde trombose? Af flere grunde er forsøg med kemoprævention af kræft i stand til at afdække biologiske fænomener, som er vigtige for forståelsen af den generelle sundhed og arten af kroniske sygdomme. For det første omfatter de relativt store undersøgelser af asymptomatiske personer. For det andet omfatter de undersøgelsespopulationer med høj kræftrisiko, hvilket er en tilstand, der er forbundet med andre kroniske inflammatoriske tilstande. Endelig stiger kræftrisikoen også med alderen, og ældre personer er mere følsomme over for behandlingsrelateret toksicitet. I betragtning af den udbredte brug af NSAID’er mod smerter og inflammation og deres betydelige potentiale til sygdomsforebyggelse er det bydende nødvendigt, at vi forstår den reelle karakter af NSAID-associerede kardiovaskulære bivirkninger. Et rimeligt, velunderbygget første skridt ville være et trearmet forsøg med placebo versus et ikke-selektivt NSAID versus et coxib, udført hos patienter med høj risiko for kolorektal cancer, men med lav risiko for kardiovaskulære komplikationer. Denne undersøgelse bør omfatte en behandlingspopulation og undersøgelsesendepunkter, der i tilstrækkelig grad tager højde for både adenomforebyggelse og kardiovaskulær sikkerhed.

• Modtaget den 8. december 2008.
• Accepteret 22. december 2008.

• ©2009 American Association for Cancer Research.