Servier – Phlebolymphology

SUMMARY

Lymfesystemet blev i årevis betragtet som et “accessorisk” system og blev negligeret i forhold til det vaskulære system, som syntes langt mere afgørende. I det sidste årti er forskerne begyndt at interessere sig for lymfesystemets funktion, da mange sygdomme synes at interagere med det (kræft, inflammation, infektion, autoimmunitet). Lymfesystemet er vanskeligere at undersøge end dets vaskulære modstykke, da dets kar er dårligt definerede og næsten usynlige. Kun intravitalmikroskopi gør det muligt at visualisere disse strukturer korrekt og dermed kaste lys over deres funktion og kvantificere deres bevægelser. Denne artikel fokuserer på lymfens anatomi og fysiologi, opsummerer forskningstendenser og behandler lymfesygdomme og de nyeste behandlinger, især af kræft.

INDLEDNING

Cirkulationerne af både blod og lymfe er involveret i kardiovaskulær funktion. Blodcirkulationen er et lukket kredsløb, men der sker mange udvekslinger på venulært og kapillært niveau mellem blodvæv og perfunderede organer. Væske og proteiner kan krydse fra det ene rum til det andet. Lymfecirkulationen returnerer den tabte væske til den generelle cirkulation.

Der kan skelnes mellem to ætiologier ved lymfesygdomme: overskydende væske i interstitium på grund af ændringer i permeabiliteten og nedsat dræning af væske gennem lymfekarrene.

Lymfødem skyldes væskeophobning i det interstitielle kompartment af det ekstravaskulære rum.1 Selv om det forekommer hyppigt i medicinsk praksis, er dets prævalens ikke veletableret, fordi vi mangler en præcis definition, behandlingen varierer, og de berørte populationer er dårligt defineret.2 Prævalensen af lymfødem hos kvinder, der er behandlet for brystkræft, er blevet rapporteret som 11 %3 og 25 %.4 Lymfødem er ikke velforstået, da de mekanismer, der er ansvarlige for normal lymfeflow, stadig er uklare. På trods af lymfesystemets betydning for udveksling af væsker og makromolekyler halter vores forståelse af det langt bagefter forståelsen af det i forhold til det vaskulære system, til dels fordi det er vanskeligt at studere så små og tynde kar.

Lymfekar findes i alle væv, undtagen dem med et lavt udvekslingsniveau, som knogle og brusk og det særlige tilfælde af centralnervesystemet. Lymfesystemet spiller en vigtig rolle i lipidabsorptionen som i tarmkanalen, hvor det er særligt udviklet. Det er også involveret i immunreaktioner. Lymfekar transporterer immunfaktorer og -celler (lymfocytter) til vævene og lymfeknuderne og fungerer som filtre og reservoirer for hvide blodlegemer og tumorceller.5 Lymfekarrenes vigtigste funktion er imidlertid at opretholde væske- og makromolekylbalancen og det onkotiske tryk. Plasma filtreres ind i det interstitielle rum fra blodet gennem kapillærerne. Meget reabsorberes af vævsceller eller blod, men ikke alt på grund af osmotiske kræfter som følge af ekstravasation af protein. Lymfekarrene dræner denne overskydende væske til det venøse blod for at undgå ødemer. Proteiner, der lækker ud af kapillærerne til det interstitielle rum, vender tilbage til blodet gennem de permeable lymfekar, hvilket sikrer homøostase. Hvis blodets osmotiske tryk ellers falder, vil der opstå en væskeubalance med de deraf følgende konsekvenser. På grund af lymfekarrenes rolle er lymfødem ofte forbundet med venesygdomme og kræft. Væskeophobning i væv forårsager også fibrose, kronisk inflammation og vævsforandringer.

Lymfesystemet kan betragtes som et selvstændigt organ, da nyere forskningsarbejde har påvist lymhangiogene faktorer, specifikke lymfemarkører og lymfatiske endotelceller (som adskiller sig fra vaskulære endotelceller). Ideen om et specifikt organ bekræftes af, at lymfesække allerede er til stede i 6-7 uger gamle menneskelige embryoner, der spirer fra embryonale vener. 6

Lymfesystemets FYSIOLOGI

Funktionel anatomi
Lymfesystemet består af kapillærer, opsamlende kar, lymfeknuder, stammer og kanaler, som hver især har en specifik anatomi og rolle. Lymfekar kan anatomisk opdeles i 2 dele, initiallymfekar og samlingslymfekar. De initiale lymfatikker er placeret i væv tæt på blodets mikrovæsker. Selv intravitalmikroskopi, som afslører mikrokar og røde blodlegemer, kan ikke skelne de initiale lymfekar, hvis størrelse (10 µm til 60 µm i diameter) har vanskeliggjort undersøgelserne. Ved injektion af mikrosfærer i arteriolerne kombineret med histologiske teknikker har Schmid-Schönbein7 for nylig konstateret, at de initiale lymfatikker har en væg af løse, fladtrykte, overlappende endothelceller, der er udtømt for adhæsionsmolekyler som VE-katheriner. Forankringsfilamenter binder endothelcellerne tæt til det omgivende væv. Diskontinuiteten i den basale lamina gør det muligt for makromolekyler og celler at nå lymfen.8 Schmid- Schönbein foreslog, at de initiale lymfekar indeholder endoteliale mikroventiler (figur 1),9 som tillader væsken at komme ind i, men ikke at forlade interstitium.7 Initiale lymfekar er ikke kontraktile, men lymfedannelse i dem kræver periodisk ekspansion og kompression af de omkringliggende væv.

Figur 1. To-ventilsystem i lymfekar: primær ventil i det indledende lymfekar og sekundær ventil i det opsamlende lymfekar.

Under ekspansion kan den interstitielle væske trænge ind i lymfatikken gennem de endotheliale mikroventiler, fordi det intralymphatiske tryk er lavere end trykket i den interstitielle væske. Kompression af det omgivende væv tvinger lymfen mod de samlende lymfekar, hvis glatte muskulatur spontant kan trække sig sammen. Den del af et lymfekar, der indeholder en ventil, og den tilstødende del af karret før den næste ventil danner en funktionel enhed kaldet lymphangion, som kan trække sig sammen eller udvide sig. Lymphangioner ses tydeligt ved intravital mikroskopi af cirkulationen i rottemesenteriet, tæt på det mikrovaskulære system og omkring lipidceller (figur 2). De viser spontane sammentrækninger, og deres klapper kan let ses i figur 3.

Figur 2. Et lymphangion i rottes mesenteriale lymfekar set ved intravital mikroskopi.

Figur 3. En ventil (åbnet og lukket) i lymfeknuder fra rottemesenteriet set ved intravitalmikroskopi.

Samlende lymfeknuder dræner de indledende lymfeknuder mod knuderne. Der kan skelnes mellem præ- og postnodale lymfatikker. Lymfeknuder, der krydses af samlende lymfeknuder, er organiseret i klynger og spiller en vigtig rolle i udvekslingen mellem lymfe og blod. Hvide blodlegemer, men også tumorceller, kan formere sig i lymfeknuderne og nå ud i blodet og organerne. Hvide blodlegemer i knuderne phagocytter proteiner og fjerner dem derefter fra lymfen.

Samlingslymfeknuderne udvider sig til stammer, der går ind i brystgangene, hvor lymfen vender tilbage til blodet. Højre lymfekanaler modtager lymfe fra højre øvre kvadrant og løber ud i højre subclaviavein. Bortset fra dette løber al lymfe ud i den thorakale kanal, som løber ud i den venstre indre halsvenen. Undtagelserne er tarm-, lever- og lændelymfekarrene, som løber ud i cisterna chyli i bughulen.

Da lymfekarrene ikke er fyldt med væske, er de i modsætning til venerne beskyttet mod hydrostatiske problemer under tyngdepåvirkning. Lymfesystemet omfatter lymfe (cirkulerende væske), kar (parallelt med venerne), knuder langs opsamlende kar og isolerede knuder i tarmvæggen og specialiserede organer (som tonsiller, thymus og milt). I modsætning til det vaskulære system er det lymfatiske system ikke et lukket kredsløb.

Pumpeaktivitet
Det lymfatiske system har alle de anatomiske komponenter, der er nødvendige for aktiv pumpning af den interstitielle væske. I årevis blev det lymfatiske system betragtet som en passiv pumpe og vakte begrænset interesse. I de seneste årtier har undersøgelser vist, at lymfesystemet har pumpeaktivitet. For at virke har en pumpe brug for en tryk- og volumenforskel, og denne kan genereres af karrenes kontraktionsevne eller af ændringer i det eksterne tryk. De oprindelige lymfekar har to ventilsystemer: endotheliale mikroventiler og klassiske intralymphatiske ventiler. Dette toventilsystem giver en mekanisme til ensrettet strømning under kompression og ekspansion af de initiale lymfekar. Disse kompressions- og ekspansionsbevægelser afhænger af muskelkontraktion, åndedrætsbevægelser (især inspiration), arterielle pulsationer, posturale ændringer og hudspænding.10 Lymfen flyder med ca. 125 mL/h, og denne hastighed kan øges 10 gange under træning.

Lymhangioner kan fungere som en pumpe, når de aktivt transporterer lymfe mod en trykgradient, eller som en kanal, når de passivt transporterer lymfe ned ad en trykgradient, som beskrevet af Quick11 og Gashev.12 Disse forfattere sammenligner lymhangionen med en ventrikel. Transmuralt tryk er en vigtig hydrodynamisk faktor for lymfangionernes kontraktilitet. Det modulerer kontraktionernes styrke og frekvens. Zhang et al.13 beskrev en bevægelsesbølgeudbredelse fra et lymfangion til det næste på grund af et pacemakersted på indløbssiden i ventilen i hvert lymfangion. Strømmen er relateret til trykændringer mellem to lymphangioner og stimulerer en ny kontraktion. Quick og Gashev foreslår, at endothelets reaktion på vægspænding og forskydningsspænding tæt på indgangsklappestedet kunne være en af de mekanismer, der er ansvarlige for lymfebevægelsen.

De ledende lymfatikker indeholder glatte muskler, der trækker sig sammen med en hastighed på 1 til 15 cyklusser pr. minut,14 i faseopposition: Det ene lymfhangion trækker sig sammen, når det næste udvider sig, så det ene er tomt, når det næste er fyldt.

Lymfatikkerne har et lavt indre tryk (flere mm Hg), men er meget følsomme over for trykgradienten, hvilket f.eks. har en indflydelse ved ødemer. Andre faktorer kan forstyrre pumpeaktiviteten. F.eks. er pumpen kun aktiv ved lavt ilttryk (25-40 mmHg). Omvendt hæmmer et højt iltniveau kontraktionernes frekvens og amplitude.

Lymfesystemet er aktivt, men nogle forfattere mener, at det afhænger af omgivelserne, om det er aktivt eller passivt. Ved nogle sygdomme, hvor der er behov for en betydelig væskedrænage, udvider lymfekarrene sig og mister deres kontraktile aktivitet. Ved hjælp af matematiske modeller har Quick et al.11 påvist en trykgradient langs lymfekar med et overtryk i det omgivende væv. I dette tilfælde er dræningen bedre, hvis karrene udvides i stedet for at trække sig spontant sammen.

Lymfesystemet er meget tilpasningsdygtigt og følsomt over for små interne eller eksterne trykforskelle. Embryologisk set kan de lymfatiske endotelceller skelnes fra de vaskulære endotelceller og har specifikke receptorer, hvilket tyder på, at de også har en specifik farmakologisk rolle.

LYMPHATISKESYSTEMETS FARMACOLOGI

Da det lymfatiske system blev sammenlignet med det vaskulære system, er vasoaktive lægemidler blevet afprøvet på lymfekar, men vi ved, at receptorerne på de lymfatiske endotelceller adskiller sig fra receptorerne på de vaskulære endotelceller. Nogle vasoaktive stoffer kan regulere lymfatikkernes aktivitet. Flere stoffer, især kardiovaskulære stoffer, er blevet afprøvet in vitro (isoleret lymfatisk materiale fra kvæg) og på dyr (får og rotter). Det blev vist, at lymphangioner er følsomme over for vasoaktive stoffer som nitrogenoxid (NO)-donorer15,16 , prostaglandiner og thromboxan.17 Vasodilatatorer som NO har en tendens til at mindske kraften og hyppigheden af lymfepumpning. Vasokonstriktorer, som thromboxan, synes at have den modsatte virkning.

Med intravital mikroskopi på rotte mesenteriske lymfekar blev adrenerge lægemidler testet på lymfatisk aktivitet. Receptorantagonisterne alfa 1 (prazosin) og alfa 2 (yohimbin) ændrer ikke lymfatikkernes diameter eller kontraktile aktivitet, hvilket tyder på, at der ikke er nogen adrenergisk tone i lymfatikkerne. Norepinephrin og phenylephrin øger kontraktionsfrekvensen og mindsker diameteren. Disse eksperimenter tyder på, at lymfefunktionen kan øges gennem alfa-1-, men ikke alfa-2 adrenoreceptorer.18

Bradykinin øger hyppigheden, styrken og varigheden af sammentrækninger af initiale lymfekar.19,20 Dets virkning på mesenteriale lymfekar hos rotter kan visualiseres ved hjælp af intravital mikroskopi (figur 4).

Figur 4. Effekt af bradykinin på lymfekontraktioner.

På baggrund af den nylige interesse for lymfatiske systemer og påvisningen af, at lymfesystemet er et system adskilt og forskelligt fra det vaskulære system med specifikke lymfatiske endotelceller, har Ohhashi21 gennemgået ny farmakologisk forskning om lymfatiske systemer. Det blev f.eks. påvist, at generering af endogent NO og reaktive oxygenradikaler (ROR) fra lymfatiske endotelceller og aktivering af ATP-følsomme kaliumkanaler (KATP) spiller en rolle i reguleringen af lymfetransporten. NO frigivet fra disse endothelceller (gennem den konstitutive NO-syntase) hæmmer rytmen og amplituden af pumpeaktiviteten. ATP fremkalder dilatation og hæmmer også lymfepumpens aktivitet. Acetylcholin fremkalder afslapning af lymfekarrene gennem frigivelse af NO og har negative kronotrope og inotrope virkninger på pumpen. Endothelin øger lymfekarbevægelsen, der involverer calcium.

På grund af lymfekarbevægelsernes rolle i tumormetastaser nævner Ohhashi også stoffer frigivet af tumorceller, som NO og derivater, der reducerer pumpeaktiviteten. Udskudte makrofager, der findes i lymfekar eller lymfeknuder, frigiver, når de aktiveres af bakterielle lipopolysaccharider, NO og vasodilaterende prostaglandiner, hvorved pumpeaktiviteten mindskes. Ødemer er en af konsekvenserne af lav pumpeaktivitet.

LYMPHATISK SYSTEM VED SYGDOM

Skader på lymfesystemet kan forårsage lymfødem. Primært lymfødem er en arvelig tilstand, som kan forekomme i forskellige dele af kroppen og i forskellige aldre. Mere almindeligt er sekundært lymfødem, som kan skyldes betændelse, invasion af bakterier eller parasitter, okklusion efter operation eller bestråling af tumorer. Dette er den kliniske manifestation af en ubalance af kræfter ved kapillærvæggen. Ødem er en overskydende ophobning i det interstitielle rum af væske, som ikke er blevet reabsorberet af kapillærerne eller optaget af lymfekarrene. Den kan opstå på grund af obstruktioner, lymfeinsufficiens, øget proteinpermeabilitet, inflammation og reduktion af plasmaproteiner. Hos mennesker anvendes benzopyroner (coumarin, oxerutiner og diosmin), flavonoider og ruscus-ekstrakt til behandling af ødemer med højt proteinindhold. De reducerer hævelse og smerte og forbedrer heling og iltning. Benzopyroner øger antallet af makrofager, som lyserer overskydende proteiner, og forbedrer pumpningen gennem opsamlende lymfekar.22

Lymfesystemet har en vigtig rolle i immunforsvaret.23 Lymfekar og lymfeknuder transporterer antistoffer, lymfocytter, men også bakterier. Lymfesystemet spiller en stor rolle ved alle sygdomme, der involverer en inflammatorisk proces (reumatoid arthritis, lupus, sklerodermi). Ved AIDS kan HIV spredes gennem lymfekarrene, som kunne være et mål for antiviral medicin. Lymfesystemet interagerer også med fordøjelsen, idet det hjælper med reabsorptionen af fedt, og dets dysfunktion kan føre til underernæring, ascites og fedme.

Som det fremgår ovenfor, har lymfesystemet betydning for mange sygdomme af forskellige organer (lever, hjerte, nyre, mave, blod) og forskellige årsager (virus, bakterier, hæmoragisk chok, organtransplantation, autoimmunitet). I de fleste tilfælde er det kliniske tegn ødem.

Lymfesystemets rolle ved spredning af kræft

Lymfekarrene spiller en afgørende rolle ved spredning af solide tumorer, især i bryst, lunge, tyktarm og prostata.5 Tumorceller transporteres gennem lymfekar til lymfeknuder og spredes dernæst til andre knuder og organer. Tumorcellerne selv inducerer lymhangiogenese ved at udskille stoffer, der udløser proliferation af lymfekar. Selve lymfesystemet kan også være stedet for kræft, f.eks. lymfom, som skyldes omdannelse af lymfocytter.

KONKLUSION

Efter år, hvor lymfesystemet var forsømt, har nye arbejder vist, at det spiller en central rolle eller er involveret i inflammation, kræft, astma, transplantationsafstødning og lymfødem. Denne fornyede forskningsinteresse har allerede ført til fremskridt inden for forebyggelse og behandling, f.eks. et anti-VEGFR-3-antistof, som hæmmer lymfefornyelsen, og gen- eller genproduktterapi af lymfødem.24