Synaptisk grundlag for adfærd En af hovedudfordringerne i neurovidenskabelig forskning er at forstå, hvordan hjernens celler (neuroner) bruger deres specialiserede kontakter (synapser) til at videresende og omdanne information for at opfatte verden omkring os og til gengæld styre adfærd. En fascinerende funktion af nervesystemet er dets evne til at holde styr på tiden. Fornemmelser, tanker og handlinger er dynamiske begivenheder, som kræver, at hjernen koder for tidsforløbet. For mange opgaver, som f.eks. at spille musik eller dyrke sport, kræver en nøjagtig udførelse en præcis vurdering af tidsintervaller i intervallet fra millisekunder til sekunder. Men man forstår ikke, hvordan neuronale elementer i hjernekredsløb repræsenterer tid. Synaptiske forbindelser mellem neuroner ændrer deres styrke dynamisk under korte aktivitetsudbrud, og vi har den hypotese, at de derfor kunne fungere som “cellulære timere” og dermed være et substrat til kodning af tid i neurale netværk for at generere præcis adfærd. En specialiseret region i hjernen, lillehjernen, lærer præcise tidsmæssige detaljer af vores indre og ydre sanseverden for at finjustere motorisk og kognitiv adfærd. Manglende funktion af lillehjernen kan være årsag til ændrede sensoriske reaktioner i forbindelse med skizofreni eller autisme. Heldigvis er det lillehjernens kredsløbsarkitektur ret enkel og har kun en håndfuld veldefinerede neurontyper. Dette gør det unikt let at fastslå den rolle, som hver enkelt neurontype og dens synaptiske forbindelser spiller i forbindelse med generering af præcist timede handlinger.
Hypotese: Laboratoriet for Synapse and Circuit Dynamics (SCD) har gjort banebrydende opdagelser om de forskellige funktioner af synapser i lillehjernen (Figur 1) samt den molekylære organisation i nerve terminalerne, der driver denne mangfoldighed. Efterfølgende har vi udviklet en matematisk model, der giver forudsigelser om, hvordan synaptisk diversitet er et substrat for kredsløbsberegninger, der ligger til grund for dyreadfærd (figur 2). Den vigtigste hypotese er, at dynamiske ændringer i synaptisk styrke er nødvendige for at generere en distribueret tidsrepræsentation, som kan bruges som matematisk grundlag for at lære vilkårlige former for udgangsneuroner. Denne distribuerede tidsrepræsentation sætter lillehjernen i stand til præcist at tidsbestemme handlinger.
Angangsvinkel: SCD-laboratoriet har gennemført et forskningsprogram i flere skalaer, der forbinder makromolekylær organisering ved synapserne med neurale kredsløbsfunktioner, der driver veltimede adfærdsmønstre. Projekter i laboratoriet omfatter udvikling af mikroskopi, anvendelse af patch-clamp og dynamisk to-foton-billeddannelse i akutte hjerneskiver, superopløsningsbilleder af synaptiske makromolekylære komplekser, højhastigheds 2-foton-billeddannelse med tilfældig adgang af neuronal populationsaktivitet og enkelt-enhedsoptagelser ved hjælp af Neuropixelsonder med høj tæthed i vågne mus, der opfører sig. Statistiske og numeriske metoder anvendes til at tilpasse datasæt til matematisk formaliserede hypoteser. 
Figur 1. Mangfoldighed i MF-GC-synapsen. Gennemsnitlige synaptiske strømme for fem synapsetyper (grupper) som reaktion på 100 Hz tog stimuli, der viser forskellige amplituder og korttidsplasticitet. 
Figur 2. Simulering af PC-pauser under øjenlågskonditionering. a) Skema over øjenlågskonditionering. CS: konditioneret stimulus (rød). US: ukonditioneret stimulus (violet). Efter at have oplevet CS og US leveret i en fast tidsmæssig kontingens over mange forsøg lærer dyret at lukke øjenlåget, før US’en leveres (grøn). Et lavpunkt i PC-aktiviteten(blå) går forud for øjenlågslukningen (måltidspunktet, grå stiplet linje). b) Skema over cerebellar cortex-hastighedsmodellen. MF’er er klassificeret i henhold til synapsetyper fra Chabrol et al. 2015. Procentangivelser angiver den relative frekvens af MF-grupper. Indsatse: Fyringsfrekvensfordelinger for forskellige MF-grupper. c) Eksempel på øjenlågsindlæring i løbet af 4000 indlæringstrin for en 200 ms forsinkelse. Stiplet linje repræsenterer målsignal anvendt i superviseret indlæringsprocedure. Uden STP-inducerede GC-transienter kan der ikke læres noget PC-trug (lyserød linje). d Øjenlågsindlæring for forskellige måltider. Forskellige farver angiver PC-svar efter 4000 læringstrin i forskellige simuleringer og tilsvarende måltider (stiplede linjer).
Disponible positioner: Der er ledige stillinger som postdoc-stipendiat til undersøgelse af det synaptiske grundlag for neurale kredsløbsberegninger, der ligger til grund for cerebellar-afhængig adfærd. Vi har tidligere vist, at mangfoldigheden af synaptisk styrke og plasticitet er vigtig for den tidsmæssige kodning af multisensoriske stimuli. Ved hjælp af teoretiske tilgange (figur 2) opstiller vi nu den hypotese, at synaptisk diversitet er afgørende for opfattelsen af tidsmæssige sekvenser af sensoriske stimuli og tidsmæssig indlæring. Vi vil angribe dette problem ved hjælp af tre strategier: 1) synaptiske og neuronale mekanismer vil blive udforsket ved hjælp af billeddannelse og elektrofysiologiske metoder i akutte hjerneskiver, 2) beregningsmæssig modellering og statistisk analyse og 3) ved hjælp af neurale pixeloptagelser med høj tæthed og state-of-the-art high-speed random access in vivo 2-photon billeddannelse af nyudviklede aktivitetsreportere (Ca2+ og neurotransmitter), værktøjer, der er ideelt egnede til registrering af højfrekvente spike- og synaptisk aktivitet af cerebellære neuroner. Enkelheden af den cerebellære kortikale konnektivitet gør det muligt at optage fra hver af de fem vigtigste neuroner for direkte at afprøve netværksmodellens forudsigelser af de beregninger, som kredsløbet kan udføre. Vi accepterer ansøgere til hver metode (in situ, in vivo og beregningsteknisk). Ansøgerne skal således have tidligere erfaring med elektrofysiologi, billeddannelse eller in vivo-optagelser på vågne dyr, der opfører sig, og have gode færdigheder inden for signalanalyse. Laboratoriet er tværfagligt med in situ- og in vivo-neurophysiologer, fysikere (optik) og teoretiske neurovidenskabsfolk, der arbejder i et meget samarbejdsorienteret miljø. Hvis du er interesseret, bedes du sende et CV og en begrundelse til [email protected].