Telomerforkortningshastighed forudsiger arternes levetid

Signifikans

De præcise årsager til aldring er stadig ikke forstået, og det er uklart, hvorfor nogle arter lever mindre end 1 d, mens andre kan leve mere end 400 år. Forskning tyder på, at telomerer er relateret til aldringsprocessen, men der er ikke blevet observeret en klar sammenhæng mellem en arts levetid og den oprindelige telomerlængde. Her måler vi telomerlængderne hos en række forskellige arter. Vi finder, at der faktisk ikke er nogen stærk korrelation mellem en arts levetid og den oprindelige telomerlængde. Vi finder imidlertid en stærk korrelation mellem telomerforkortningshastigheden og en arts levetid.

Abstract

Telomerforkortning til en kritisk længde kan udløse aldring og kortere levetid hos mus og mennesker ved en mekanisme, der involverer induktion af et vedvarende DNA-skadesrespons ved kromosomenderne og tab af cellulær levedygtighed. Det vides imidlertid ikke, om telomerlængden er en universel determinant for arternes levetid. For at afgøre, om telomerforkortning kan være en enkelt parameter til at forudsige arternes levetid, målte vi her parallelt telomerlængden hos en lang række arter (fugle og pattedyr) med meget forskellige levetider og kropsstørrelser, herunder mus (Mus musculus), ged (Capra hircus), Audouins måge (Larus audouinii), rensdyr (Rangifer tarandus), gribbe (Gyps fulvus), floddelfin (Tursiops truncatus), amerikansk flamingo (Phoenicopterus ruber) og sumatranelefant (Elephas maximus sumatranus). Vi fandt, at telomerforkortningshastigheden, men ikke den oprindelige telomerlængde alene, er en stærk forudsigelse af arternes levetid. Disse resultater understøtter den opfattelse, at kritisk telomerforkortning og den deraf følgende telomeriske DNA-skade og cellulær senescens er en generel determinant for arternes levetid.

Det er interessant, at når vi plottede den maksimale levetid over for telomerforkortningshastigheden for de forskellige arter, fik vi en potenslovskurve med en R2-værdi på 0,829 (fig. 2E). Ligningen fra denne kurve kan bruges til at forudsige levetiden for en art, når telomerforkortningshastigheden er givet, uden at bruge nogen oplysninger om den oprindelige telomerlængde med en R2-værdi på 0,782 (Fig. 2F). De samme grafer kan laves ved at bruge den gennemsnitlige levetid i stedet for den maksimale levetid (fig. 2 G og H), og i dette tilfælde er R2-værdien af power law-kurven 0,934. Observationen af, at levetid versus telomerforkortningshastighed passer til en power law-kurve, er i overensstemmelse med mange naturlige fænomener, der passer til enten en power law- eller eksponentiel kurve, såsom befolkningsvækst, temperaturafkøling/opvarmning, bystørrelser, artsudryddelse, kropsmasse, individuelle indkomster og antallet af forbindelser til knuder i et skalafrit netværk, blandt andre (22⇓⇓-25).

Alternativt kan der foretages mere lineære forudsigelser af levetiden ved hjælp af både den oprindelige telomerlængde og telomerforkortelseshastigheden. I dette tilfælde synes det usandsynligt, at arterne dør, når deres telomerer er fuldstændig eroderet, da de levetider, der forudsiges ved fuldstændig telomererosion, er længere end de observerede levetider for de fleste arter (SI Appendix, Tabel S1). I stedet finder vi her, at længden af telomererne, når arter dør i den alder, hvor den maksimale levetid er nået, synes at være ∼50% af den oprindelige telomerlængde for den pågældende art, når man betragter gennemsnittet af alle de målte arter (SI Appendix, Tabel S2). Interessant nok synes telomerlængden at være ∼75 % af den oprindelige længde, når man betragter tidspunktet for den gennemsnitlige levetid (SI Appendix, Tabel S2). Derfor kan vi beregne en arts levetid, hvis vi antager, at telomererne forkortes med en konstant lineær hastighed, og at dødstidspunktet vil indtræffe, når telomererne er forkortet til 50 % eller 75 % af den oprindelige telomerlængde. Ligningen for den anslåede levetid, hvis telomererne er afkortet til 50 % af den oprindelige længde, er som følger: ((Oprindelig telomerlængde) – (Oprindelig telomerlængde) × 0,5)/Telomerforkortningshastighed. Et plot af den anslåede levetid ved 50 % oprindelig telomerlængde i forhold til den maksimale levetid giver en R2 på 0,565 (fig. 3A). Den anslåede levetid ved 50 % oprindelig telomerlængde i forhold til den gennemsnitlige levetid giver en R2 på 0,694 (fig. 3B). Lignende grafer vises for 75 % oprindelig telomerlængde (fig. 3 C og D). Med dette datasæt giver grafen med 75 % original telomerlængde vs. den gennemsnitlige levetid de mest nøjagtige resultater med en R2 på 0,694. Selv om R2-værdien er den samme som værdien i fig. 3B, har denne graf også en hældning, der er tættere på en værdi på 1, hvilket indikerer en mindre forskydning mellem den faktiske og den anslåede levetid. Bemærk, at der opnås bedre korrelationskoefficienter med power law-regressionskurverne ved hjælp af telomerforkortningshastigheden uden hensyntagen til den oprindelige telomerlængde (fig. 2 E-H).

En anden egenskab, der korrelerer med levetiden, er kropsmasse (26). Generelt har større arter som elefanter og hvaler en længere levetid end små arter som mus og kaniner. En undersøgelse sammenlignede massen og levetiden for 1.456 forskellige arter og fandt en tendens til længere levetid med større masse (R2 = 0,397) (26). Med arterne i vores datasæt observerede vi også en korrelation mellem masse og levetid (SI Appendix, Tabel S3). Artens telomerforkortningshastighed korrelerede også med kropsvægt med en R2 på 0,413 (SI Appendix, Fig. S1). Arter med højere kropsvægt har tendens til at have lavere telomerforkortningshastighed og længere levetid.

Nogle forfattere har vist en omvendt korrelation mellem levetid og hjertefrekvens, en variabel relateret til organismens metabolisme (27, 28), selv om mere omfattende undersøgelser ikke synes at understøtte denne opfattelse (29). Her satte vi os for at behandle en potentiel korrelation mellem hjertefrekvens og telomerlængde. Først observerede vi en korrelation mellem levetid og hjertefrekvens med vores datasæt (SI Appendix, Tabel S3). Vi fandt også en lineær korrelation mellem telomerforkortningshastigheden og hjertefrekvensen med en R2 på 0,974 (SI Appendix, Fig. S2 A og B).

Næst, for at undersøge effekten af de flere variabler på levetid, når de kombineres i den samme model, udførte vi en multivariat lineær regression. Inputvariablerne telomerforkortningshastighed, indledende telomerlængde, kropsmasse og hjertefrekvens blev tilpasset enten den gennemsnitlige levetid eller den maksimale levetid. De data, der blev anvendt til regressionen, er vist i SI-tillæg, tabel S4. Logværdien af alle datapunkterne blev anvendt til regressionen i stedet for de oprindelige værdier. Hver variabel i forhold til den gennemsnitlige levetid eller den maksimale levetid havde enten en højere lineær R2-korrelationskoefficient, når der blev anvendt log-transformerede data, eller der var ingen mærkbar ændring i korrelationskoefficienten i tilfælde af variablen for den oprindelige telomerlængde. Modellens tilpasning til den gennemsnitlige levetid resulterede i en R2-værdi på 0,997 og en justeret R2-værdi på 0,992 (SI Appendix, tabel S5), hvilket viser, at disse variabler kan forudsige den gennemsnitlige levetid. P-værdierne (anført i kolonnen Pr(>|t|)) var statistisk signifikante for alle variabler. Telomerforkortningshastigheden var den mest statistisk signifikante variabel (P = 0,000422). Modellens tilpasning til den maksimale levetid resulterede i en R2-værdi på 0,950 og en justeret R2-værdi på 0,884 (SI-tillæg, tabel S6), hvilket viser, at variablerne også kan forudsige den maksimale levetid. I dette tilfælde var kun variablen telomerforkortningshastighed statistisk signifikant (P = 0,0218). Igen fandt vi en omvendt sammenhæng mellem den gennemsnitlige levetid og den indledende telomerlængde med en P-værdi på P = 0,0302, idet kortlevende arter havde indledende længere telomerer (SI Appendix, Tabel S5). I den multivariate analyse var forholdet mellem den oprindelige telomerlængde og den maksimale levetid heller ikke signifikant i overensstemmelse med en svagere omvendt korrelation mellem den oprindelige telomerlængde og den maksimale levetid sammenlignet med den gennemsnitlige levetid (fig. 2 A og C). Disse resultater bekræfter således, at telomerforkortningshastigheden (negativ korrelation), den oprindelige telomerlængde (negativ korrelation), kropsvægt (positiv korrelation) og hjertefrekvens (negativ korrelation) kan forudsige arternes levetid, og at blandt disse variabler er telomerforkortningshastigheden den variabel, der har størst mulighed for at forudsige levetiden, den største.

Endeligt er et forbehold ved undersøgelser med dyr i forskellige aldre, at der kan opstå en effekt, hvor gamle dyr med korte telomerer selektivt forsvinder på grund af død, og disse telomerer bliver derfor ikke målt i højere aldre. Derfor kan telomerlængden være kunstigt høj i de ældre aldre, da kun de dyr med længere telomerer fortsat overlever i disse aldre. Det forhold, at telomerforkortning med alderen passer til en lineær regression hos de fleste af de undersøgte arter, tyder imidlertid på, at dette fænomen ikke er særlig forvrængende i vores aktuelle undersøgelse. Desuden ville en sådan forsvinden af dyr kun forventes at forekomme i meget sene aldre, og størstedelen af dyrene i denne undersøgelse var ikke ekstremt gamle (Metoder).