Abstract
Toxoplasma gondii er en udbredt obligat intracellulær parasit, som kronisk inficerer mere end en tredjedel af verdens befolkning. Nøglen til parasittens udbredelse er dens evne til at danne kroniske og ikke-immunogene bradyzoitcyster, som typisk dannes i hjerne- og muskelcellerne hos inficerede pattedyr, herunder mennesker. Mens akut klinisk infektion typisk medfører neurologiske og/eller øjenskader, er kronisk infektion for nylig blevet forbundet med adfærdsændringer. Etablering og vedligeholdelse af kronisk infektion indebærer en balance mellem værtens immunitet og parasittens undvigelse af immunforsvaret. Her skitserer vi det kendte cellulære samspil mellem Toxoplasma gondii og celler i centralnervesystemet og gennemgår de rapporterede virkninger af Toxoplasma gondii på adfærd og neurologiske sygdomme. Endelig gennemgår vi nye teknologier, som vil gøre det muligt for os at forstå interaktionerne mellem vært og patogen bedre.
1. Indledning
Toxoplasma gondii tilhører phylum Apicomplexa, som består af intracellulære parasitter, der har en karakteristisk polariseret cellestruktur og et komplekst cytoskelet og organellar arrangement i deres apikale ende . Denne obligatoriske intracellulære parasit kan inficere og replikere i stort set alle kerneformede pattedyr- eller fugleceller . Det menes, at den vigtigste metode til overførsel af T. gondii til mennesker er indtagelse af råt eller sjældent kød . Desuden er vertikal overførsel af T. gondii også mulig, hvilket sker, når en hun får en primær infektion, mens hun er gravid, hvilket kan føre til fostermorbiditet som f.eks. hydrocefali. Faktisk er T. gondii-infektion en primær årsag til fostermisdannelser i USA . Op til 80 % af en befolkning kan være smittet, afhængigt af spisevaner og eksponering for kattedyr, der fungerer som endelige værter og udskiller miljømæssigt robuste oocyster i afføring . Oocyster kan være stabile i miljøet i op til et år, kan kontaminere føde- og vandforsyninger og smitte andre varmblodede hvirveldyr . En nyere undersøgelse tyder på, at oocystinfektioner er den klinisk mest alvorlige form for infektion, som ikke kun kan opstå ved direkte udsættelse for kattefækalier, men også ved forurening af kommunalt drikkevand .
To kritiske intracellulære stadier i patogenese og transmission af Toxoplasma gondii er det hurtigt replikerende tachyzoitstadium og det langsommere voksende, cystedannende bradyzoitstadium. Oprindeligt blev latente infektioner hos mennesker antaget at være stort set asymptomatiske. Under den første aids-krise blev Toxoplasma imidlertid kendt som en vigtig opportunistisk patogen . Efterhånden som værtens adaptive immunforsvar svækkes, brister parasittens vævscyster og frigiver bradyzoitter ved hjælp af en ukendt mekanisme. Disse rekrestinerende infektioner gør det muligt for parasitten at konvertere til det hurtigt delende tachyzoitstadie og giver betydelig morbiditet, herunder Toxoplasma encephalitis .
Indtil for nylig blev T. gondii kroniske infektioner stort set betragtet som uskadelige hos den ellers raske patient på trods af observerede neurologiske ændringer. Nyere undersøgelser af modeldyr har imidlertid antydet, at adfærdsændringer er manifeste efter infektion . Desuden er der for nylig blevet skabt forbindelser mellem parasitinfektion og neurologiske lidelser som f.eks. skizofreni . Det er derfor af afgørende betydning, at forholdet mellem både vært og parasit og mellem infektion og sygdom analyseres mere indgående. Centralt i disse spørgsmål er inddragelsen af værtens immunrespons, som kun er ved at blive afgrænset og forstået.
2. Akut infektion og spredning
Den hyppigste årsag til primær infektion er indtagelse af Toxoplasma gondii vævscyster. Når parasitten overlever maveprocesserne, excysteres den for at krydse ind i tarmepitelet og fortsætter forplantningen . På grund af den fordelagtige intracellulære lokalisering er parasitten stort set beskyttet mod opløselige, humorale eller cellulære antimikrobielle faktorer, selv om graden af succes kan være afhængig af parasitgenotypen . Der udløses dog ikke desto mindre et TH1-immunrespons i denne akutte fase, som for nylig gennemgået i . Parasitten har udviklet tilpasninger, der gør det muligt for den at manipulere det medfødte immunsystem, hvilket ofte fører til fortsat proliferation i tarmvævet på trods af tilstrømningen af lymfocytter og celler fra det medfødte immunsystem . Paradoksalt nok menes det, at disse celler, især dendritiske celler og makrofager, er intracellulært inficerede og giver parasitten mulighed for at sprede sig hæmatogent via en “trojansk hest” .
Når parasitterne er i omløb, er de i stand til at vandre i inficerede celler og forblive i tachyzoittilstand før aktivering af det adaptive immunforsvar . Herefter bliver parasitterne på en eller anden måde begrænset til muskel- og hjernevæv . I en proces, der er dårligt forstået, menes parasitterne at krydse de endothelceller, der udgør blod-hjernebarrieren. En nyere undersøgelse af Lachenmaier et. al. tyder på, at inficerede endotelceller i hjernen hos murinerne fremmer migrationen af inficerede leukocytter gennem blod-hjernebarrieren . Det er endnu uvist, om andre mekanismer, såsom ekstracellulær parasitbarrierepenetration, anvendes til at få adgang til CNS.
3. Bradyzoitdannelse
Det kroniske, robuste bradyzoitstadium er afgørende for overførsel af parasitten via carnivorisme og er sandsynligvis ansvarlig for parasittens ubiquitet. Vævscyster består af værtsceller, som kan indeholde 100 eller flere individuelle parasitter omgivet af en cystvæg, der produceres under differentieringen. Overgangen til det kroniske stadium menes at blive fremkaldt af eksogene stressfaktorer for parasitten, værten eller begge dele eller kan ske spontant afhængigt af den inficerede celletype . Ifølge Blader og Saeij er neuroner og muskelceller terminalt differentierede og trækkes ud af cellecyklusen. De har foreslået en model, hvor tachyzoitvækst favoriseres inde i voksende celler, men når tachyzoitterne ikke kan manipulere værtens cellecyklus, indledes bradyzoitudviklingen .
Den mest fysiologisk effektive metode til induktion af bradyzoitstadiet in vitro er at øge pH-værdien i kulturmedierne til 8,0-8,2, selv om der findes variationer af denne metode . Eksponering af Toxoplasma gondii til et alkalisk medie forud for værtscelleinvasionen øger bradyzoitdifferentieringen . Alternativt er varmestød (43 °C) af værtscellerne i 2 timer før invasionen efterfulgt af parasitinvasion i 2 timer ved 37 °C og yderligere varmestød af inficerede celler i 12-48 timer efter infektionen en induktionsmetode, der er mindre skadelig for værtscellerne . Kemiske induktionsmetoder, som f.eks. anvendelse af natriumarsenit, natriumnitroprussid eller trisubstitueret pyrrol (forbindelse 1), er også effektive . Næringsstofmangel, som f.eks. aminosyren arginin, bremser væksten og fremmer differentieringen . Samtidig hæmning af pyrimidin de novo-biosyntese og -genoprettelsesveje (via lav CO2-værdi) fremkalder også langsom vækst og differentiering til bradyzoitter . Ændring af værtscellens genekspression har vist sig at bremse tachyzoiternes replikation, hvilket kan fremkalde bradyzoitspecifik genekspression . Således synes anvendelse af eksogen stress på parasitten konsekvent at udløse dannelsen af bradyzoitstadiet in vitro.
På grund af bradyzoitstadiets kliniske betydning og evnen til at generere dette stadium in vitro har det været i fokus for flere undersøgelser . T. gondii cystvægmembranen, der i vid udstrækning består af glykoproteiner, menes at være kritisk for opretholdelse af parasittens strukturelle og næringsmæssige behov, samtidig med at den afbøder værtens immunsystemdetektion . Der sker yderligere observerbare ændringer i subcellulære organeller, herunder et fald i tætte granula og en stigning i mikronemer og store amylopectinkorn. Parasitten nedregulerer celledelingen og går ind i en hvilende G0-tilstand , og den generelle proteintranslation bremses betydeligt på grund af parasittens eIF2-fosforylering . Interessant nok førte knockout af en rigelig proteaseinhibitor i parasitten til øget bradyzoitdannelse in vitro . Transkriptionsprofiler af tidsforløbseksperimenter med høj opløsning af tachyzoitter, der er under differentiering, er tilgængelige på eupathdb.org . Disse undersøgelser omfatter parasit transkriptmålinger fra flere stammer, der er udsat for en række induktionsbetingelser, herunder CO2-sult, natriumnitroprussid, alkaliske medier eller behandling med Compound 1. Resultaterne fra disse undersøgelser bekræfter ikke kun opregulering af kendte bradyzoitmarkører, men afslører også et nyt sæt tidlige opregulerede transskriptioner (Davis PH, manuskript under forberedelse).
I henhold til Sullivan et al, bidrager bradyzoit-cystformen stærkt til Toxoplasmas succes på følgende måde: (1) cysten overlever gastrointestinale processer, hvilket muliggør invasion af tyndtarmen; (2) cysten er resistent over for værtens immunrespons (og nuværende lægemiddelbehandlinger); (3) parasitterne persisterer uden at forstyrre værtens celler i hele værtens levetid; (4) bradyzoitter i vævscyster er infektiøse, hvilket giver mulighed for kødædende transmission.
4. Immunrespons på CNS-infektion
Når parasitten trænger ind i væv i centralnervesystemet, etablerer den en delikat balance med lav metabolisk og proliferativ aktivitet, samtidig med at den undgår en robust aktivering af værtens immunsystem . I mellemtiden er det fordelagtigt for værten at balancere prolificeret replikation af patogenet med potentialet for intens immunopatologi. Selv om de fleste subkliniske infektioner med Toxoplasma viser denne balance, skal det bemærkes, at samspillet mellem forskellige værts- og parasitgenotyper giver mulighed for betydelig variation i det observerede immunrespons og infektionsforløbet . På grund af vanskelighederne ved at studere humane CNS-infektioner stammer de fleste rapporterede oplysninger om immunresponset ved T. gondii CNS-infektion fra murinmodeller. På grund af de kendte immunologiske forskelle mellem mus og mennesker kan det være vanskeligt at sammenligne effektormolekyler på tværs af arterne. Disse modeller har imidlertid givet en betydelig forståelse af den cellulære immunoregulering af Toxoplasma-infektion . Flere undersøgelser af virkningerne af Toxoplasma-infektion på celler i CNS er blevet samlet i tabel 1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Når tachyzoitparasitterne kommer ind i CNS, ser det ud til, at de inficerer astrocytter, neuroner og mikrogliaceller, muligvis med forskellig affinitet. Parasitinfiltration efterfølges af CD4+ og CD8+ T-celleinflux i en proces, der stadig ikke er fuldt forstået, men som er afgørende for kontrol af T. gondii CNS-infektion, og som kan aktiveres via CD28- eller ICOS-stimulerende veje . Infektion og efterfølgende infiltration af lymfocytter er rapporteret til at forårsage strukturelle ændringer i CNS-væv, baseret på observationer af to-foton-billeder . Cellulære komponenter af det medfødte respons, såsom makrofager og NK-celler, kan også trænge ind i CNS under infektion, men deres rolle er mindre klar. Et hovedtræk ved tilstrømmende aktiverede T-celler er produktionen af IFN-gamma, som har vist sig at være afgørende for forebyggelse af parasitreaktivering på en immuncellemedieret måde . I mindre grad genererer mikrogliaceller og andre celler også IFN-gamma samt flere andre pro- og antiinflammatoriske cytokiner og kemokiner efter infektion . In vitro-arbejde tyder på, at astrocytter og mikrogliaceller er i stand til at hæmme parasitreplikation ved aktivering , hvilket muligvis forklarer, hvorfor neuroner er den dominerende kronisk inficerede celletype . Desuden synes parasitclearanceprocessen at være afhængig af værtscellens autofagi . En nyere rapport tyder imidlertid på, at mikrogliaceller kan fungere som en “trojansk hest” i forbindelse med spredning af rekrutant parasitinfektion.
Under og efter akut infektion af T. gondii i CNS skal værten opretholde en balance mellem at kontrollere parasitproliferationen og samtidig undgå immunitetsinduceret skade. Den hæmmende virkning af IL-10 er nødvendig for at forhindre immunopatologi under primær infektion, men er ikke nødvendig for at forhindre immunhyperaktivitet under sekundær udfordring med T. gondii, og heller ikke nødvendig for at generere et hukommelsesrespons . IL-27 er også blevet beskrevet som immunosuppressiv i forbindelse med toxoplasmose og kan inducere IL-10-produktion . Immunrelateret patologi menes også at være lokalt kontrolleret af inducerbar TIMP-1, en inhibitor af matrixmetalloproteinaser (MMP), der produceres af astrocytter og andre mikrogliaceller . Ved infektion af parasitten i CNS har T-celler, der migrerer ind i CNS, vist øget ekspression af MMP-8 og MMP-10, proteiner, der er involveret i vævsomdannelse, cellemigration og inflammation. Fraværet af MMP-hæmmeren TIMP-1 reducerede parasitbelastningen ca. fire gange, men det forudses, at der vil opstå yderligere CNS-skader ved tilstedeværelse af uhæmmet MMP-aktivitet .
Når en kronisk infektion er etableret, findes parasitten overvejende i bradyzoitstadiet i CNS. Baseret på mikroskopiske undersøgelser var cyster placeret i hele hjernen, men koncentreret i hjernebarken, hippocampus, basalganglier og amygdala . Cystestadiumsdominansen kan skyldes mindst to fænomener: For det første kan det akutte immunforsvar med held fjerne celler, der er inficeret med tachyzoitstadiet, så kun bradyzoit-holdige celler forbliver levedygtige. For det andet kan den interferon-gamma-opregulering, der er forbundet med det akutte respons, opretholde parasitdifferentieringen . Nylige undersøgelser har vist, at cystebærende celler i modsætning til ekstracellulære parasitter ikke er synlige for CD8+ T-celler, hvilket tyder på, at sådanne intracellulære cystestrukturer er et effektivt middel til at unddrage sig immunforsvaret . Alternativt kan disse data forklares med den relativt lave MHC-klasse I-værdi, som neuroner har. Desuden har T-celleadfærd vist sig at være afhængig af antigentilgængelighed i CNS .
Der er blevet vist, at forskellige ændringer i værtens immunrespons muliggør rekrutteringssygdom, kendetegnet ved parasitkonvertering tilbage til tachyzoitter og i sidste ende toxoplasmisk encephalitis . Den kliniske relevans af dette fund blev tydelig under AIDS epidemiens udbrud . Men i de fleste immunkompetente forhold vil parasitinfektioner forblive i en kronisk subklinisk tilstand (bortset fra mulige adfærdsændringer, der diskuteres nedenfor) i værtens levetid. Hvorvidt bradyzoitcyster regelmæssigt (eller tilfældigt) brister i immunkompetente værter og hurtigt genindvandrer i nærliggende celler, er et uafklaret spørgsmål . Det er muligt, at der sjældent frigives cyster, og at de mødes med et robust hukommelsesrespons, som eliminerer nogle eller alle ekstracellulære parasitter før reinvasionen. Eller også kan bradyzoitcysterne simpelthen være i stand til at overleve værten. Det er sandsynligt, at en eller anden kombination af disse begivenheder bidrager til den langvarige balance, som interaktionen mellem vært og parasit viser, og som således gør den til en af de mest udbredte parasitinfektioner på verdensplan.
5. Udforskning af Toxoplasma gondiis virkninger på adfærd
Visse parasitter har været kendt for selektivt at ændre værtens adfærd for at forbedre deres transmission. Selv om latent infektion med Toxoplasma gondii er blandt de mest udbredte infektioner hos mennesker, er det blevet antaget at være mest asymptomatisk, på trods af tidligt arbejde, der viser skadelige hukommelseseffekter på murine modeller . På det seneste har man fundet ud af, at parasitten har evnen til at ændre værtens adfærd. Det blev påvist, at inficerede rotter var mindre bange for katte (parasittens endelige vært) sammenlignet med ikke-inficerede kontroller, hvilket giver parasitten en seksuel fordel . Dette har fået forskerne til at spekulere i, om parasitten kan have lignende virkninger på mennesker . Det er uvist, om disse adfærdsændringer hos værten skyldes parasitten alene, eller om de skyldes resultatet af værtens immunforsvar mod parasitten. Alternativt kunne sådanne virkninger være bivirkninger af værtens sygdom eller endog et tilfældigt biprodukt, som f.eks. at værten bliver tilskyndet til at løbe større risici for at opfylde et højere energibehov . F.eks. er inficerede rotter mere aktive end uinficerede rotter . Det er interessant, at inficerede rotter er mindre neofobiske (frygt for nyt) over for alle nye stimuli sammenlignet med uinficerede rotter . Mens nogle inficerede rotter viste en stærk modvilje mod områder med kattelugt, viste en del af de inficerede rotter en potentielt seksuel tiltrækning til kattebehandlede områder .
Hypotesen om adfærdsmæssig manipulation postulerer, at en parasit specifikt vil manipulere værtsadfærd, der er afgørende for at øge dens egen succes . Imidlertid overlapper de neurale kredsløb, der er involveret i indlært frygt, angst og medfødt frygt, i stor udstrækning, hvilket tyder på, at parasitten kan forstyrre alle disse uspecifikt . En gruppe har rapporteret, at tætheden af cyster i den mediale og basolaterale amygdala er næsten dobbelt så stor som i andre strukturer såsom hippocampus, olfaktoriske pærer og præfrontal cortex . Amygdala spiller en primær rolle i behandlingen af hukommelse og følelsesmæssige reaktioner som f.eks. frygt. Dette kan være årsagen til, at inficerede mus viser en ikke-vild type tiltrækning til katteduft og/eller har ændrede frygt- eller seksuelle ophidselsesreaktioner. I denne sammenhæng ville hypotesen om adfærdsmanipulation derfor understøtte parasittens evne til at forbedre den medfødte kattedyrsangst og eventuelt erstatte den med en ny eller kattedyrsattraktion, mens andre områder tilsyneladende forbliver uændrede . Til dato er der imidlertid ingen kendt mekanisme, der koordinerer inficerede regioner med ændringer i adfærd.
I den grad, at disse kan måles, er ikke-hukommelsesrelaterede kognitive funktioner, angst og social adfærd hos inficerede mus uændret sammenlignet med kontroller; dog oplever de dybtgående og udbredt hjernepatologi, motorisk koordination og sensoriske underskud . Disse ændringer kan til dels skyldes hyperaktiv MMP-proteolyse og/eller dannelsen af nye hjernestrukturer, som beskrevet ovenfor. Det er blevet foreslået, at ændringer i CNS efter T. gondii-infektion også kan påvirke menneskelige værter adfærdsmæssigt . Der er blevet offentliggjort korrelationer mellem latente Toxoplasma-infektioner og menneskelige adfærdsændringer såsom: langsommere reaktioner, lavere regelbevidsthed, nedsat nyhedssøgende adfærd og større jalousi hos mænd, og promiskuitet og større samvittighedsfuldhed hos kvinder, som gennemgået i . Toxoplasma gondii kan øge dopaminniveauet hos gnavere ; dette kan skyldes den inflammatoriske frigivelse af dopamin ved at øge cytokiner som interleukin-2 eller potentielt ved direkte parasitproduktion. Mange af de neuroadfærdsmæssige symptomer, der postuleres at skyldes toxoplasmose, korrelerer med dopaminets generelle funktion i den menneskelige hjerne.
6. Toxoplasma-associerede psykiatriske følgesygdomme
Dopaminubalancen mellem de mesolimbiske og de mesokortikale regioner i hjernen mistænkes for at spille en rolle i udviklingen af skizofreni. Dette kan muliggøre en sammenhæng mellem skizofreni og toxoplasmose . Skizofreni er et af de mest udbredte og alvorlige psykiatriske syndromer. Skizofreni, der ofte indtræder i den unge voksenalder, er kendetegnet ved forstyrrelser i tankebehandling, perception, kognition, humør og psykomotorisk adfærd . Der er en stigende interesse for den rolle, som parasitter spiller i forbindelse med psykiatriske lidelser ud over personlighedsændringer og risikovillig adfærd. Det skal bemærkes, at lægemidler, der har antipsykotiske og stemningsstabiliserende egenskaber (som anvendes til behandling af skizofreni og andre psykiatriske lidelser), kan blive forstærket gennem deres hæmmende virkning på T. gondii hos inficerede personer . Et eksempel herpå er det antipsykotiske middel haloperidol og det stemningsstabiliserende middel valproinsyre, som mest effektivt hæmmer Toxoplasma-vækst in vitro, men ikke in vivo .
Der er til dato ikke påvist nogen årsagssammenhæng, men der er rigeligt med korrelative data. For eksempel blev 185 ikke-berusede bilister i Tyrkiet, der var involveret i en bilulykke inden for et 6-måneders vindue, evalueret for toxoplasmose. I kohorten af bilister, der var involveret i ulykker, var der betydeligt større sandsynlighed for at have T. gondii-infektion sammenlignet med kontrolgruppen (uden ulykker): 33 % mod 8,6 % seropositive, henholdsvis . En række undersøgelser har vurderet seropositivitet for Toxoplasma gondii hos personer med skizofreni og andre former for alvorlige psykiatriske lidelser, med inkonsistente korrelative resultater . Desuden kan Toxoplasma gondii-encephalitis manifestere sig med symptomer, der ligner dem ved skizofreni og andre psykiatriske lidelser . Der har været et stort antal tilfælde med symptomer, der omfattede vrangforestillinger, tankeforstyrrelser og auditive hallucinationer hos patienter med AIDS og toxoplasmisk encephalitis .
Toxoplasma gondii-infektion er også blevet forbundet med tvangstanker hos mennesker . Mænd havde “lavere superego-styrker (regelbevidsthed) og højere årvågenhed” samt var “mere hensigtsmæssige, mistænksomme og jaloux”. Disse faktorer er forbundet med stofmisbrug, angst og personlighedsforstyrrelser. Kvinder viste næsten den modsatte adfærd: med højere superego styrke og faktorer, der tyder på varme, samvittighedsfuldhed og moralsk tilslutning. Men både mænd og kvinder viste sig at have mere ængstelse sammenlignet med ikke-inficerede kontroller . Ifølge Flegr kan forskelle i testosteronniveauet være en anden årsag til disse observerede forskelle . Personer med et højt testosteronniveau kan være mere modtagelige for Toxoplasma-infektion via et mindre robust immunforsvar, eller de observerede adfærdsændringer kan være resultatet af, at parasitten inducerer testosterontilgængelighed for yderligere at svække værtens cellulære immunitet. I en lille undersøgelse blev det konstateret, at seropositive mænd havde højere koncentrationer af testosteron end ikke-inficerede mænd; det er imidlertid ukendt, om højt testosteron prædisponerer individer til infektion adfærdsmæssigt eller biologisk, eller om parasitten indirekte driver testosteronniveauet. I en igangværende high-throughput cellebaseret screeningsundersøgelse øgede overekspression af 17α-hydroxylase i humane celler i væsentlig grad in vitro-hastigheden af Toxoplasma-vækst, mens inhibering af dette transkript via siRNA mindskede intracellulær vækst (Davis PH, manuskript under forberedelse). 17α-hydroxylase er et centralt metabolisk enzym, der er ansvarligt for at omdanne kolesterollignende molekyler til androgenprækursorer, såsom testosteron. Dette fund tyder på, at testosteronlignende steroler kan være direkte til gavn for parasittens vækst.
7. Fremtidige retninger
På grund af den voksende mulighed for, at T. gondii-infektion kan ændre værtsadfærd, kan der være et fornyet fremstød for antiparasitære midler, da kronisk Toxoplasma gondii ikke kan behandles. Det kan imidlertid være vanskeligt at udvikle midler, fordi det er nødvendigt, at lægemidlerne trænger gennem blod-hjernebarrieren og gennem parasittens cystvæg . Selv hvis parasitterne kunne fjernes fra neuronerne uden at skabe yderligere vævsødelæggelse, kan allerede eksisterende vævspatologi desuden forhindre en løsning af eventuelle adfærdsrelaterede følgesygdomme. For nylig identificerede en undersøgelse flere forbindelser, der er i stand til at hæmme T. gondii tachyzoitter in vitro, ud over P. falciparum , og nogle af disse forbindelser undersøges for deres antibradyzoit egenskaber (Davis PH, manuskript under forberedelse).
Dertil kommer, at den voksende forståelse af de komplekse immunoregulatoriske processer omkring parasitinfektion kan bidrage til en eventuel vaccineudvikling . Tabel 1 viser imidlertid, at der er for få oplysninger om samspillet mellem immunsystemet og bradyzoitstadiet, hvilket kan være en værdifuld vej til fremtidig udforskning. Fremtidigt arbejde kan også være rettet mod at beskrive processen for parasittens indtrængning gennem blod-hjernebarrieren samt en dybere forståelse af de molekylære begivenheder i T-cellernes kontrol af infektionen. Ligesom bidragene fra elektronmikroskopi har belyst vores forståelse af apikomplekse organismer , lover avanceret billeddannelse, såsom bioluminescens og to-foton-billeddannelse, at give større detaljer og realtidsinformation om denne parasits funktion og dens interaktioner med værten . Desuden lover den præcise rolle, som antigener og værtens immunceller spiller, at blive nøje beskrevet med tetramer-baserede molekylære værktøjer . Endelig kan værtsmodifikation, såsom siRNA og overekspression af værtsgener, belyse kritiske cellulære faktorer, der er nødvendige for parasittens livscyklus . Hi-throughput cellebaseret screening lover at fremskynde denne forståelse betydeligt.
Anerkendelser
Forfatterne takker dem, hvis arbejde blev citeret, og undskylder for undersøgelser, der ved et uheld blev udeladt. Finansiel støtte er fra NIH NCRR P20 RR16469, NIAID 5F32 AI077268, NIGMS 8P20 GM103427 og University of Nebraska at Omaha.