Fedtsyrer og diætintervention
Lorenzos olie (LO) er en 4:1-blanding af glyceryltrioleat (GTO) og glyceryltrieruccat, hvor glycerol er foresteret med henholdsvis oliesyre (18:1 n-9) og erucinsyre (22:1). 22:1 er til stede i store mængder i Cruciferae-frøolier som f.eks. raps, sennep osv. Anvendelsen af LO i X-ALD-behandling er baseret på den observation, at LO sænker niveauet af mættede VLCFA i plasma og fibroblaster hos patienterne.
Tidligere har begrænset indtagelse af mættede VLCFA gennem kosten ikke formået at reducere niveauet af mættede VLCFA hos X-ALD-patienter (Brown et al., 1982), mens tilskud med GTO reducerede plasmaindholdet af mættede VLCFA ved at reducere deres syntese (Rizzo et al., 1986, 1987). Glyceryltrierucat blev tilføjet til GTO af Augusto og Michaela Odone, forældrene til Lorenzo Odone (hvorfra navnet LO stammer), en patient, der var ramt af X-ALD. LO er mere effektivt end GTO alene med hensyn til at sænke plasmaniveauerne af mættede VLCFA hos X-ALD-patienter. Mættede FA forlænges af det samme enzym, og det ser ud til, at 22:1 reducerer de mættede VLCFA ved negativ feedback, en kompetitiv hæmning (Bourre et al., 1976).
Brug af 22:1 var oprindeligt kontroversielt på grund af mulige hjertebivirkninger. Olier med et højt indhold af erucinsyre giver kardielipidose hos gnavere, men ikke hos primater, og der er ikke fundet negative hjertevirkninger hos mennesker efter LO-behandling. Den eneste bivirkning er et moderat reduceret antal blodplader hos 30-40 % af patienterne, og det er derfor nødvendigt at overvåge antallet af blodplader.
Flere undersøgelser har bekræftet, at LO reducerer koncentrationen af mættede VLCFA i plasma hos X-ALD-patienter, og at reduktionen er negativt korreleret med plasmakoncentrationen af 22:1 (Moser et al., 2005). LO administreres generelt som 20 % af de samlede kalorier; hvis mængden overstiger 30-35 % af de samlede kalorier, reduceres eller ophæves virkningen.
LO har også en effekt på plasmaniveauerne af andre FA. Efter indgift sænker det de meget langkædede PUFA’er, især DHA, og dette kan modvirkes ved at give patienterne et DHA-supplement (Moser et al., 1999). I modsætning hertil øger LO meget langkædede MUFA såsom 24:1, 26:1, 28:1, 30:1 og 32:1. Virkningerne af denne forøgelse er ikke blevet godt undersøgt, men da LO-administration normaliserer RBC-viskositeten, fører det ikke til en forvrængning af cellemembranstrukturen, som det i stedet er tilfældet med 26:0.
De tidligere observationer vedrørende LO- og FA-niveauer blev foretaget i plasma hos X-ALD-patienter, og der findes kun begrænsede oplysninger om LO-behandling og FA-niveauer i hjernevæv. Nogle få post mortem-undersøgelser viste, at 22:1 akkumuleres i forskellige væv (lever, fedtvæv) efter behandling af X-ALD-patienter, mens dets niveauer i hjernen var ens hos behandlede og ubehandlede patienter, hvilket førte til den hypotese, at 22:1 ikke krydser blod-hjernebarrieren (Poulos et al., 1994, Rasmussen et al., 1994). Ved at anvende 14C 22:1 i sammenligning med 14C AA viste Golovko og Murphy (2006) imidlertid, at 22:1 er i stand til at krydse blod-hjernebarrieren, om end langsommere end AA, og at det hurtigt metaboliseres i hjernen, hovedsagelig via β-oxidation. Et indirekte bevis herpå er normaliseringen af 26:0-niveauerne i hjernen efter LO-behandling, som blev observeret i de to citerede post mortem-undersøgelser.
Med hensyn til virkningen af LO på de kliniske symptomer og forløbet af leukodystrofi har to forskellige undersøgelser vist en fordel: en forebyggende virkning hos asymptomatiske drenge med normal MRT af hjernen og en opbremsning af sygdommens progression hos “rene” AMN-patienter. I den første undersøgelse var der en signifikant negativ korrelation mellem reduktionen af mættet VLCFA og udviklingen af MRI og neurologiske abnormiteter; reduktionen af 26:0-niveauerne førte til en nedsat risiko for udvikling af den cerebrale form i barndommen, med bevarelse af normale kognitive funktioner og fysisk vækst. I den anden undersøgelse normaliserede LO-administration til patienter med AMN de mættede VLCFA-niveauer uden sygdomsprogression eller med en langsommere progressionshastighed. Cappa et al. (2012) offentliggjorde foreløbige data om fem kvindelige X-ALD-patienter, der blev behandlet med LO+CLA i 2 måneder. CLA inkorporeres i hjernevæv (Fa et al., 2005, Hunt et al., 2010), og efter behandling øges dets niveau i cerebrospinalvæske (CSF). Synergien med LO kunne forklares på følgende måde: ligesom andre FA (PUFA) er CLA en ligand for PPARα, og det er blevet påvist, at det opregulerer ACOX (Reddy og Hashimoto, 2001, Belury et al., 1997) og dermed øger den peroxisomale β-oxidation. CLA skulle også øge katabolismen af proinflammatoriske molekyler. Efter LO+CLA-administration faldt IL-6-niveauet hos tre ud af fem patienter, mens det forblev uændret hos de to andre patienter. Neurofysiologiske fund efter behandlingen er en forbedring af somatosensorisk fremkaldte potentialer (SEP’er), et tegn på neurologisk forbedring.
Som tidligere rapporteret nedsætter LO plasma DHA-niveauerne, og dette kan modvirkes ved DHA-supplementering af patienterne. I en caserapport blev en mandlig patient med den typiske AMN-fænotype behandlet med LO i 7 måneder og derefter med DHA i 8 måneder. DHA-tilskuddet (600 mg/dag) bestod af en blanding af triglycerider (FA med mellemkædede FA), fiskeolie (40 % DHA og 5 % EPA) og E-vitamin som antioxidant. Efter tilskuddet steg DHA- og også EPA-niveauerne i plasma og RBC, hvilket muligvis førte til en antiinflammatorisk virkning. Selv om der ikke blev fundet nogen neurologisk forbedring, var der ingen progression af demyelinisering, hvilket tyder på, at DHA kan forhindre progression af sygdommen (Terre’Blanche et al., 2011).
Behandling med DHA alene er blevet anvendt i andre generaliserede peroxisomale sygdomme, såsom Zellwegers syndrom, hvor der rapporteres om en reel DHA-mangel (i modsætning til X-ALD), med forskellige kliniske virkninger (Petroni et al, 1998, Martinez et al., 2000, Paker et al., 2010).
LO-tilskud er også blevet forbundet med immunmodulerende strategier, dvs. behandling med interferon β eller immunoglobulin. Desværre viste patienterne i begge tilfælde en progression af neurologiske og MRI-symptomer (Eichler og Van Haren, 2007).