I de seneste år har en lang række prækliniske og kliniske undersøgelser ført til vigtig viden om den rolle, som virus spiller i astmapatogenese og -forværringer, samt om de medierende faktorer, der er involveret i disse processer. I en artikel, der blev offentliggjort i maj 2020 i Journal of Allergy and Clinical Immunology, gennemgik Microbes in Allergy Committee of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology bemærkelsesværdige resultater på dette område.1
Polymorfismer og medfødte immungener
Tværs flere kohorter har forskere identificeret polymorfismer i antivirale og medfødte immungener, herunder STAT4, JAK2, MX1, VDR, DDX58 og EIF2AK2, og disse polymorfismer er forbundet med modtagelighed og sværhedsgrad for respiratorisk virus, virusinducerede astmaekspacerbationer og astma- eller virusinducerede hvæsende fænotyper.2 Desuden er forskellige gener, herunder ADAM33, IL4R, CD14, TNF, IL13 og IL1RL1, blevet forbundet med både sygdommens sværhedsgrad og astmarisiko.1
Rhinovirus
Fortsæt læsning
Rhinovirusvirulens har vist sig at variere fra art til art, idet 1 undersøgelse viste større odds for moderat til alvorlig sygdom med rhinovirus A (odds ratio , 8.2; 95 % CI, 2,7-25,0] og rhinovirus C (OR, 7,6; 95 % CI, 2,6-23,0) sammenlignet med rhinovirus B i næseskylningsprøver indsamlet fra 209 spædbørn3 . Resultaterne viste endvidere, at et større antal sygdomme med hvæsende vejrtrækning blev forårsaget af rhinovirus A (n=27) og C (n=14) sammenlignet med rhinovirus B (n=0).
Rodentundersøgelser har fundet, at rhinovirusinfektion “fører til ekspression af epitelafledte cytokiner IL-25, IL-33 og thymic stromal lymphopoietin samt til en stigning i ILC2-celler som en vigtig kilde til IL-13 i luftvejene”, som det forklares i den nye oversigt.1 Disse veje er også kendt for at være involveret i responsen på rhinovirus og associerede astmaforværringer hos mennesker. Mus behandlet med anti-IL-25 viste en dæmpning af ILC2-ekspansion, slimhindemetaplasi og luftvejsreaktivitet.4
Respiratorisk syncytialvirus
I forskning offentliggjort i 2017 førte brugen af palivizumab til forebyggelse af alvorlig respiratorisk syncytialvirus (RSV) hos højrisikospædbørn til en reduktion af læge-diagnosticeret tilbagevendende hvæsende vejrtrækning i løbet af de første 6 leveår (15,3 % vs. 31,6 % i henholdsvis de behandlede vs. ubehandlede grupper ).5 Denne strategi havde dog ingen indflydelse på risikoen for astmaudvikling. “I sidste ende synes RSV at have den største indvirkning på astmarisikoen i et kritisk vindue for lungernes udvikling for spædbørn født i løbet af efteråret (på den nordlige halvkugle), som er ca. 4 måneder gamle, når RSV-sæsonen om vinteren er på sit højeste”, hedder det i AAAAI-papiret.1
Rollen af specifikke bakterier
En række resultater tyder på en sammenhæng mellem tilstedeværelsen af specifikke bakterier og sygdommens sværhedsgrad, herunder resultaterne af flere undersøgelser af spædbørn, der viser, at tilstedeværelsen af Streptococcus, Moraxella eller Haemophilus i de øvre luftveje under infektioner i de øvre luftveje var forbundet med en større sandsynlighed for symptomer i de nedre luftveje. RSV-bronchiolitis er blevet forbundet med en øget forekomst af Streptococcus og Haemophilus, mens rhinovirus-bronchiolitis er blevet forbundet med en øget forekomst af Moraxella og Haemophilus.
Fundene peger på en sammenhæng mellem tilstedeværelsen af bakterier og luftvejsbetændelse. Forskere har f.eks. konstateret en sammenhæng mellem Haemophilus influenzae-kolonisering af spædbarnets luftveje før virusinfektion og øget ekspression af lokale inflammatoriske cytokiner. I musemodeller var intranasal administration af Lactobacillus rhamnosus forbundet med forbedret immunrespons, hvilket kan tyde på, at visse bakterier kan have beskyttende og profylaktiske virkninger mod virusinfektion.6
Tarmens mikrobiom
Tiltagende beviser tyder på, at tarmmikrobiomet påvirker det antivirale immunforsvar og udviklingen af astma, herunder en tidligere undersøgelse, der viste, at intakt kommensal mikrobiota var påkrævet for korrekt aktivering af inflammasomer som reaktion på respiratorisk influenzavirusinfektion.7
Undersøgelser har belyst, at “unikke komponenter i det virale genom bidrager til luftvejssygdomme, og viden om disse faktorer kan også bidrage til udvikling af vaccine- og terapeutiske strategier rettet mod de proteiner, der er ansvarlige for specifiske sygdomsegenskaber.”1
Potentiale af præ-sæsonbehandling
I PROSE-undersøgelsen (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01430403) af børn med atopisk astma mindskede præ-sæsonbehandling med omalizumab efterårets eksacerbationer sammenlignet med placebo og inhaleret kortikosteroid boost.8 Omalizumab forbedrede også interferon-α-svaret på rhinovirus, og større stigninger i interferon-α var forbundet med færre eksacerbationer (OR, 0,14; 95 % CI, 0,01-0,88).
Vitamin D-tilskud
I en metaanalyse af 2 kliniske forsøg førte D-vitamintilskud (2400 eller 4000 IE pr. dag) under graviditeten til en 25 % reduktion af astma og/eller risikoen for tilbagevendende hvæsende vejrtrækning hos spædbørn i løbet af de første 3 leveår, især hos kvinder med tilstrækkelige serum D-vitaminniveauer ved baseline.9 “Det blev foreslået, at de gavnlige virkninger af D-vitamin kan være relateret til forbedring af lungernes vækst og udvikling in utero og fremme af antimikrobielle virkninger, hvorved de reducerer luftvejsinfektioner i det tidlige liv og/eller giver immunmodulerende virkninger”, skrev forfatterne af AAAI-rapporten.1
Forfatterne forventer, at forskning i de næste 5 år vil klarlægge den rolle, som luftvejs- og tarmmikrobiota spiller i udviklingen af viralt induceret astma, yderligere. De understreger også vigtigheden af primær forebyggelse et vigtigt mål for at minimere virkningen af virusinfektioner på hvæsende vejrtrækning og astma.
For yderligere diskussion vedrørende virkningen af virus på astma, tjekkede vi med James E. Gern MD, professor i pædiatri og medicin; chef for Allergy, Immunology, and Rheumatology Division; og Vice Chair of Research i Department of Pediatrics på University of Wisconsin School of Medicine and Public Health i Madison. Dr. Gern er medforfatter til en gennemgang fra 2017 om den rolle, som virusinfektioner spiller for astmaudvikling og -forværring hos børn.10
Hvad ved man indtil videre om virkningerne af respiratoriske vira på astma, og hvad har man indtil videre bemærket med COVID-19 i særdeleshed?
Dr. Gern: Virusser er forbundet med astma i alle aldersgrupper. Spædbørn, der hvæser med respiratoriske vira, er meget tilbøjelige til at udvikle astma. RSV kan være forbundet med ikke-allergisk astma, mens børn med allergi, der hvæser med rhinovirus, har en meget høj risiko for at udvikle astma.
Hos børn og voksne med etableret astma er respiratoriske virus almindelige årsager til akut forværring af astma. COVID-19 sygdomme kan også forårsage hvæsende sygdomme, men er mere tilbøjelige til at forårsage forkølelses- eller influenzalignende symptomer.
Hvad er nogle af de behandlingsmæssige udfordringer ved behandling af respiratoriske virus hos astmapatienter, og hvordan bør disse håndteres i klinisk praksis?
Dr: Patienter med astma, der pådrager sig en luftvejsvirusinfektion, er i risiko for akut hvæsende vejrtrækning, og dette kan undertiden udvikle sig til en akut eksacerbation. På nuværende tidspunkt findes der ingen antivirale behandlinger til forebyggelse eller behandling af en igangværende virusinduceret eksacerbation af astma. I stedet er forebyggelsen fokuseret på at minimere baseline-inflammation i luftvejene ved hjælp af behandlinger som inhalationskortikosteroider og – for mere alvorlig astma – behandlinger med biologiske lægemidler.
Hvad mener du om den nye AAAAI-arbejdsgrupperapport om dette emne?
Dr: Dette dokument er en fin sammenfatning af, hvilke personer der er i risiko for virusinduceret hvæsende vejrtrækning og eksacerbationer, de nuværende strategier for behandling og forebyggelse og den igangværende forskning i mekanismer og nye tilgange til behandling.
Hvad bør der fokuseres på i fremtidig forskning vedrørende virkningen af vira på astma?
Dr. Gern: Antivirale midler med virkning mod rhinovirus ville være en velkommen behandlingsmulighed og kunne også bidrage til at forebygge astma hos spædbørn, der er tilbøjelige til at få tilbagevendende hvæsende vejrtrækning. Luftvejsmikrobiomet er en vigtig medfaktor for virusinduceret hvæsende vejrtrækning, og flere oplysninger på dette område kunne føre til behandlinger. Da allergisk inflammation øger risikoen for virusinducerede hvæsende sygdomme, giver behandling af basal inflammation ved astma meget god mening. Endelig vil en bedre forståelse af de naturlige resistensmekanismer mod respiratoriske virus sandsynligvis give nye mål for behandling.
1. Altman MC, Beigelman A, Beigelman A, Ciaccio C, et al. Evolving concepts in how viruses impact asthma: a Work Group Report of the Microbes in Allergy Committee of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1332-1344.
2. Loisel DA, Du G, Ahluwalia TS, et al. Genetiske forbindelser med virale luftvejssygdomme og astmakontrol hos børn. Clin Exp Allergy. 2016;46(1):112-124.
3. Lee WM, Lemanske RF Jr, Evans MD, et al. Human rhinovirus-arter og årstid for infektion bestemmer sygdommens sværhedsgrad. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186(9):886-891.
4. Hong JY, Bentley JK, Chung Y, et al. Neonatal rhinovirus inducerer slimhindemetaplasi og hyperresponsivitet i luftvejene gennem IL-25 og type 2 medfødte lymfoide celler. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(2):429-439.
5. Mochizuki H, Kusuda S, Okada K, et al. Palivizumab-profylakse hos for tidligt fødte spædbørn og efterfølgende tilbagevendende hvæsende vejrtrækning. Seks års opfølgningsundersøgelse. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196(1):29-38.
6. Tomosada Y, Chiba E, Zelaya H, et al. Nasalt administrerede Lactobacillus rhamnosus-stammer modulerer differentielt respiratoriske antivirale immunresponser og inducerer beskyttelse mod respiratorisk syncytialvirusinfektion. BMC Immunol. 2013;14;14:40.
7. Ichinohe T, Pang IK, Kumamoto Y, et al. Mikrobiota regulerer immunforsvaret mod luftvejsinfektion med influenza A-virus i luftvejene. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(13):5354-5359.
8. Teach SJ, Gill MA, Togias A, et al. Preseasonal treatment with either omalizumab or an inhaled corticosteroid boost to prevent fall asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(6):1476-1485.
9. Wolsk HM, Chawes BL, Litonjua AA, et al. Prænatal tilskud af D-vitamin reducerer risikoen for astma/recidiverende hvæsende vejrtrækning i den tidlige barndom: En kombineret analyse af to randomiserede kontrollerede forsøg. PLoS One. 2017;12(10):e0186657.
10. Jartti T, Gern JE. Virale infektioners rolle i udvikling og forværring af astma hos børn. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(4):895-906.