Abstract and Introduction
Context: Das nekrolytische migratorische Erythem (NME) ist eine charakteristische Hauterkrankung, die bei Vorliegen eines Pankreas-Glukagonoms auftritt. Das Auftreten von NME bei Fehlen eines Pankreastumors wird als Pseudoglukagonom-Syndrom bezeichnet. In solchen Fällen ist die NME häufig mit Erkrankungen wie Lebererkrankungen, entzündlichen Darmerkrankungen, Pankreatitis, Malabsorptionsstörungen (z. B. Zöliakie) und anderen bösartigen Erkrankungen verbunden. Es gibt viele Theorien zur Pathogenese der NME, darunter die direkte Wirkung von Glucagon bei der Auslösung einer Hautnekrolyse, ein durch Hypoaminoazidämie ausgelöster epidermaler Proteinmangel und eine Nekrolyse, ein ernährungsbedingter oder metabolischer Mangel an Zink oder essenziellen Fettsäuren, eine Lebererkrankung, die Induktion von Entzündungsmediatoren durch Glucagon, eine Substanz, die von Pankreas- und anderen viszeralen Tumoren abgesondert wird, die mit NME assoziiert sind, und eine generalisierte Malabsorption.
Zielsetzung: Eine Übersicht über die Literatur zur klinischen Präsentation, Ätiologie, Pathogenese und Behandlung von NME.
Design: Durchsicht der Literatur über NME bei Patienten mit und ohne Pankreas-Glukagonom.
Methoden: Wir führten eine PubMed-Recherche der Literatur zur Ätiologie und Pathogenese von NME durch, um Fallberichte und Übersichtsarbeiten zu identifizieren, die sowohl in der internistischen als auch der dermatologischen Literatur veröffentlicht wurden.
Ergebnisse: Unsere Literaturübersicht umfasste 17 primäre Fallberichte und Literaturübersichten, die in der dermatologischen und internistischen Literatur über NME bei Patienten mit und ohne Pankreasglukagonom veröffentlicht wurden. Obwohl wir unter den Untersuchern keinen klaren Konsens über eine allgemein akzeptierte Pathogenese für NME fanden, identifizierten wir vier Hauptkategorien ätiologischer/pathogenetischer Mechanismen für NME (Glukagonüberschuss, Ernährungsmängel, Entzündungsmediatoren und Lebererkrankung), die von vielen Untersuchern diskutiert und sowohl durch klinische als auch wissenschaftliche Beweise bestätigt wurden.
Schlussfolgerung: Die genaue Pathogenese und Behandlung von NME ist trotz zahlreicher Fallberichte und Studien über NME in der Literatur nach wie vor nicht eindeutig geklärt. Die vielen systemischen Erkrankungen und Ernährungsdefizite, die mit NME in Verbindung gebracht werden, legen ein multifaktorielles Modell für die Pathogenese der Krankheit nahe. Der umfassendste postulierte Mechanismus für NME beinhaltet eine Kombination aus Zink-, Aminosäure- und Fettsäuremangel (der aus einer Vielzahl von Ursachen resultiert, wie z. B. unzureichender Ernährung, Malabsorptionssyndromen, Lebererkrankungen, erhöhten Glukagonwerten und Stoffwechselstörungen), die zu einer verstärkten Entzündung der Epidermis als Reaktion auf ein Trauma und zu der bei NME beobachteten Nekrolyse beiträgt. Die Bedeutung eines Verständnisses der Ätiologie und Pathogenese von NME liegt in der Tatsache, dass es keinen allgemein akzeptierten Mechanismus der Pathogenese von NME gibt und dass die einzige Behandlung, die Berichten zufolge den Ausschlag bei diesen Patienten zum Verschwinden bringt, darin besteht, die zugrunde liegende systemische Erkrankung oder den Ernährungsmangel angemessen zu identifizieren und zu behandeln.
Das nekrolytische Migrationserythem (NME) wurde erstmals 1942 von Becker und Kollegen bei einer Frau mit einem Alphazelltumor der Bauchspeicheldrüse mit erhöhtem Serumglukagon und deutlicher Hypoaminoazidämie beschrieben. In der Folge wurde 1966 das hyperglykämische Potenzial des Neoplasmas erkannt und Glucagon in hohen Konzentrationen im Neoplasma entdeckt. 1979 prägten Mallinson und Mitarbeiter den Begriff Glucagonoma-Syndrom, um diesen Alphazelltumor der Bauchspeicheldrüse mit seinem charakteristischen Ausschlag (NME) zu beschreiben. Dieser charakteristische Ausschlag wird sowohl klinisch als schmerzhafter schuppiger erythematöser Fleck diagnostiziert als auch histologisch durch Parakeratose mit Verlust der Granulatschicht, Nekrose und Ablösung der oberen Epidermis mit Vakuolisierung der Keratinozyten, dyskeratotischen Keratinozyten, Ursprünglich nur in Verbindung mit Glukagonomen beschrieben, wurden die klinischen und histologischen Merkmale von NME auch ohne Pankreastumor beobachtet, was als Pseudoglukagonom-Syndrom bezeichnet wurde. Pseudoglucagonoma treten typischerweise in Verbindung mit intestinalen Malabsorptionsstörungen (z. B. Zöliakie), Zirrhose, entzündlichen Darmerkrankungen, Pankreatitis und bösartigen Erkrankungen (außer der Bauchspeicheldrüse) auf. Interessanterweise sind auch die Glucagonwerte bei diesen Patienten häufig erhöht. In einer Studie wurde berichtet, dass 48 % der Patienten mit Pseudoglucagonoma-Syndrom erhöhte Serum-Glucagon-Spiegel aufwiesen, die zwischen 247 und 1300 pg/ml lagen, während normale Serum-Glucagon-Spiegel zwischen 50 und 150 pg/ml liegen. Allerdings sind die Glucagonwerte beim Pseudoglucagonoma-Syndrom in der Regel nicht in demselben Maße erhöht wie bei Glucagonomen. Der NME-Ausschlag beim Pseudoglucagonoma-Syndrom ist klinisch und histologisch identisch mit dem Ausschlag bei Patienten mit Glucagonomen. Das Pseudoglucagonoma-Syndrom tritt häufig bei Patienten mit Ernährungsmängeln und/oder Lebererkrankungen auf. In einer Studie an 21 Patienten mit Pseudoglucagonoma-Syndrom war der Serumzinkspiegel bei 37 % niedrig und die Leberfunktionstests waren bei 38 % der Patienten erhöht. Somit könnten die Hautläsionen bei Pseudoglucagonoma- und Glucagonoma-Syndromen einen ähnlichen pathogenen Ursprung haben, und zwar in Form von erhöhten Glucagonspiegeln und/oder einer Ernährungsmangel-/Malabsorptionsstörung.
Histologie des nekrolytischen migratorischen Erythems (NME) mit Parakeratose, Verlust der Granulatschicht, Nekrose und Ablösung der oberen Epidermis mit Vakuolisierung der Keratinozyten, dyskeratotischen Keratinozyten und Neutrophilen in der oberen Epidermis. Nachgedruckt mit Genehmigung von Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatologie in der Allgemeinmedizin. Vol II. 6. Auflage. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Abb. 184-8 A und B.
Zu den klinischen Merkmalen von NME gehören Wellen von unregelmäßigem Erythem, in denen sich eine zentrale Bulla entwickelt, die anschließend erodiert und verkrustet. Die Läsionen nehmen typischerweise über einen Zeitraum von etwa 10 Tagen zu und ab, beginnend mit einem erythematösen Fleck, der zentral eine Blase bildet, erodiert, dann verkrustet und mit Hyperpigmentierung abheilt. Die Läsionen sind typischerweise stark juckend mit schmerzhaften ringförmigen Plaques, die zusammenfließen, und es gibt eine Vorliebe für Bereiche, die größerem Druck und Reibung ausgesetzt sind, d. h. Perineum, Gesäß, Leisten, Unterbauch und untere Extremitäten (siehe Abbildungen 2 und 3). Die Läsionen treten auch häufig in der Umgebung des Körpers auf. Anguläre Cheilitis, Glossitis und Stomatitis sind ebenfalls häufig bei NME zu finden.
NME mit ringförmigen erythematösen Plaques, Bläschen und Erosionen, die den gesamten perinealen Bereich betreffen. Nachgedruckt mit Genehmigung von Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatologie in der Allgemeinmedizin. Vol II. 6. Auflage. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Abb. 184-8 A und B.
Nahaufnahme einer ringförmigen Plaque mit NME. Nachgedruckt mit Genehmigung von Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatologie in der Allgemeinmedizin. Vol II. 6. Auflage. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Abb. 184-8 A und B.
Seit 1942 sind weltweit weniger als 200 Fälle von NME in der Literatur beschrieben worden. Die Prävalenz ist bei Frauen und Männern gleich, und die häufigste Altersgruppe ist 50-59 Jahre. Bei Patienten mit assoziierten Glukagonomen sind mindestens 50 % der Tumore zum Zeitpunkt der Diagnose metastasiert. In einer Studie mit 21 Patienten mit Glucagonoma-Syndrom wurde bei 9 von 21 Patienten ein tumorbedingter Tod festgestellt, und zwar durchschnittlich 4,9 Jahre nach der Diagnose. Zu den klinischen Merkmalen des Glucagonoma-Syndroms gehören ein Alphazelltumor der Bauchspeicheldrüse, Hyperglucagonämie, Glucoseintoleranz, normochrome/normozytäre Anämie, Durchfall, Unwohlsein, Gewichtsverlust, Venenthrombose und neuropsychiatrische Merkmale.
Es gibt viele Theorien zur Pathogenese von NME, die sowohl die Assoziationen mit Glukagonomen als auch mit den Krankheiten erklären, die üblicherweise mit dem Pseudoglukagonoma-Syndrom assoziiert werden, wie z. B. verschiedene Ernährungsmängel, Malabsorptionssyndrome, Autoimmunerkrankungen und Lebererkrankungen. Zu diesen Hypothesen gehören die direkte Wirkung von Glucagon bei der Auslösung von Hautnekrolysen, ein durch Hypoaminoazidämie ausgelöster Mangel an epidermalen Proteinen und Nekrolysen, ein ernährungsbedingter oder metabolischer Mangel an Zink oder essentiellen Fettsäuren, Lebererkrankungen, die Induktion von Entzündungsmediatoren (die Derivate der Arachidonsäure sind) durch Glucagon, eine von Pankreas- und anderen viszeralen Tumoren abgesonderte Substanz, die mit NME assoziiert ist (zusätzlich zu Glucagon), sowie eine allgemeine Malabsorption.