HSD-11βs sind Enzyme, die an der Physiologie der Steroidhormone beteiligt sind. HSD-11β Typ 1 findet sich in Stoffwechselgeweben, auf die Glukokortikoide wirken, und wandelt Kortison in aktives Kortisol um. HSD-11β Typ 1 wirkt als Reduktase, die aktives Cortisol und die Verstärkung von Glukokortikoiden produziert. Dieses Enzym kommt am häufigsten in der Leber vor, kann aber in den meisten Geweben des Körpers gefunden werden. HSD11B- Typ 1 verstärkt die Glukokortikoidkonzentrationen in der Leber und im Fettgewebe, ein Glukokortikoidüberschuss führt zu Fettleibigkeit mit anderen Merkmalen wie Bluthochdruck und Diabetes mellitus.
HSD-11β Typ 2 wird von aldosteronselektiven Geweben exprimiert und schützt den Mineralokortikoidrezeptor vor der Aktivierung durch Cortisol, indem es mit Hilfe des Enzyms 11-Oxoreductase in Cortison umgewandelt wird. HSD-11β Typ 2 schützt die Gewebe vor einer kontinuierlichen Aktivierung, indem es die lokalen Cortisolspiegel senkt und die Aktivierung der 11-Oxoreductase verhindert. In Geweben, die den Mineralocorticoidrezeptor nicht exprimieren, wie die Plazenta und die Hoden, schützt es die Zellen vor den wachstumshemmenden und/oder pro-apoptotischen Wirkungen von Cortisol, insbesondere während der Embryonalentwicklung. Mutationen in diesem Gen verursachen das Syndrom des offensichtlichen Mineralokortikoidüberschusses und Bluthochdruck.
Da die Hauptfunktionen dieses HSD-11βs in der Regulierung der Glukokortikoide bestehen, sind die beiden Isoenzyme mit verschiedenen Überstimulationen oder einem Mangel an Glukokortikoiden verbunden, die zu chemischen Ungleichgewichten im menschlichen Körper führen. Die Auswirkungen des Enzyms auf bestimmte Körperfunktionen und die damit verbundenen Störungen sind im Folgenden aufgeführt.
Auswirkung von Hyperlipidämie auf 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase
Hyperlipidämie hat einen großen Einfluss auf 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase. Glucocorticoid ist abhängig von der Glucocorticoid-Plasmakonzentration, der zellulären Glucocorticoid-Rezeptor-Expression und dem Prä-Rezeptor-Hormon-Stoffwechsel, der von der 11β-HSD katalysiert wird. Es gibt zwei Typen von 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenasen, die die Cortisolkonzentration kontrollieren: HSD-11β Typ 1 und HSD-11β Typ 2. HSD-11β Typ 1 ist für die Umwandlung von Cortison in Cortisol verantwortlich, indem es als Oxo-Reduktase fungiert, da es von NADP(H) abhängig ist, während HSD-11β Typ 2 Cortisol über NAD zu Cortison inaktiviert. Eine 10-d-Hyperlipidämie erhöht die Expression von HSD-11β Typ 1 in viszeralem und subkutanem Fettgewebe. Hyperlipidämie vermindert die HSD-11β Typ 2 Expression in der Leber und im Fettgewebe. Hyperlipidämie hat einen großen Einfluss auf HSD-11β Typ 1 und HSD-11β Typ 2. Dies zeigt, dass es wahrscheinlich eine Beziehung zwischen Hyperlipidämie und Cortisol-Stoffwechsel gibt. Beim Cushing-Syndrom, das als Synonym für Hypercortisolismus gilt, wird die cortisolneutralisierende Fähigkeit von 11β-HSD2 durch hohe Cortisolkonzentrationen überwältigt. Dadurch kann das Cortisol das Aldosteron verdrängen und an die Mineralocorticoidrezeptoren binden, was zur Aktivierung verschiedener Wege führt, die den Blutdruck erhöhen.
Aktivität von HSD-11βs in OrganenEdit
HSD-11βs sind in Organen und in der Nebenniere aktiv. Die beiden Isoenzyme nehmen verschiedene Aufgaben wahr. Im aktiven Zustand fördert HSD-11β den Anstieg der Glukokortikoide in den Hepatozyten und steigert auch die Glukoneogenese. Das Typ-2-Isoenzym wandelt aktive Glukokortikoidhormone in inaktiven Metaboliten in Zielgeweben wie Niere, Speicheldrüsen, Darm usw. um. Die Aktivierung der beiden HSD-11β-Isoenzyme in den Nieren und der Leber löst bei Alloxan-Diabetes die extra-adrenale Bildung aus, die mit einer Verringerung der Synthese von Glukokortikoidhormonen in den Nebennieren einhergeht. Die extra-adrenale Bildung führt zu einer verstärkten lokalen Bildung von Corticosteron in der Leber und hat eine hohe Aktivität von Reaktionen mit der Gluconeogenese. Diese Glukoneogenese-Reaktionen tragen zu den anhaltenden Stoffwechselstörungen bei, die denen des Diabetes ähneln. Somit kann HSD-11β Typ 1 aufgrund der Erhöhung des lokalen Corticosterons als potenzielles Mittel zur Behandlung von Diabetes, Fettleibigkeit und des metabolischen Syndroms dienen.
Beteiligung im GehirnEdit
HSD-11βs wird im zentralen Nervensystem älterer Menschen exprimiert. Es ist wesentlich für die Funktion der Hypothalamo-Hypophysen-Nebennieren-Achse. HSD-11βs ist auch an der altersbedingten Abnahme der bewussten intellektuellen Aktivität beteiligt. Das Enzym trägt auch zu zentralen Effekten bei, auch während der Entwicklungsphasen. So tritt der HSD-11βs Typ 2 häufig in fötalen Geweben wie dem Gehirn und der Plazenta eines Neugeborenen auf. Wenn HSD-11βs Typ 2 in den Geweben des Fötus fehlt oder abnimmt, hat dies negative Entwicklungsfolgen, wie z.B. Angstzustände.
HSD-11βs sind teilweise für den intrazellulären Stoffwechsel verantwortlich, der die Wirkung von Glukokortikoiden in den Zellen bestimmt. Glucocorticoide beeinflussen die Entwicklung des Gehirns und letztlich die Funktion des zentralen Nervensystems. Dies geht so weit, dass ein Überschuss oder ein Mangel an ihnen zu lebenslangen Fehlbildungen führt. HSD-11β Typ 1 ist für die Aktivierung von Glukokortikoiden zuständig, während HSD-11β Typ 2 für deren Deaktivierung verantwortlich ist. Wenn HSD-11β Typ 1 Glukokortikoide aktiviert, hat dies zur Folge, dass die kognitiven Fähigkeiten insbesondere mit zunehmendem Alter abnehmen. Im Gegensatz dazu treten die Auswirkungen von HSD-11β Typ 2 während der Entwicklung auf. Einige Folgen einer hohen Expression von HSD-11β Typ 2 sind Angstzustände und kardiometabolische Störungen, die beide Teil der Glukokortikoid-Programmierung im frühen Alter sind.
Beteiligung an FrühgeburtenBearbeiten
Kinder, die untergewichtig geboren werden, sind anfällig für Stoffwechselkrankheiten während ihres gesamten Lebens. Das Vorhandensein von Glukokortikoiden hat zu dem relativ niedrigen Geburtsgewicht der Kinder beigetragen. Eine Verringerung von HSD-11β Typ 2 in der Plazenta kann zu einer Wachstumseinschränkung bei Säuglingen führen, insbesondere in den ersten 12 Lebensmonaten des Kindes. Der Grund dafür ist, dass HSD-11β Typ 2 in der Plazenta in großen Mengen exprimiert werden soll, weil die Enzyme den Fötus vor der Exposition gegenüber erhöhten Glukokortikoidspiegeln schützen, die mit untergewichtigen Neugeborenen in Verbindung gebracht werden.