34.2.1.1 DDT
Das östrogene Potenzial einiger DDT-Analoga, insbesondere von 2,2′-Bis-(p-hydroxyphenyl)-1,1,1-trichlorethan), wurde vor fast 50 Jahren von Fisher et al. (1952) an der ovarektomierten Ratte beschrieben und später von Bitman et al. (1968) für das o,p′-DDT-Isomer bestätigt. Zahlreiche nachfolgende Veröffentlichungen haben gezeigt, dass das o, p′-Isomer von DDT, das etwa 20 % des technischen Produkts ausmacht, die aktive östrogene Komponente ist (wie in Abschnitt 34.2.2.3 erwähnt, ist der persistente p, p′-DDE-Metabolit (1,1-Dichlor-2,2-bis(4-chlorphenyl)ethylen) ebenfalls hormonell aktiv, aber in diesem Fall ist die Aktivität die eines Antiandrogens). Die Bindungsaffinitäten mehrerer DDT-Isomere (o, p′-DDT, p, o′-DDT, p, p′-DDE, p, o′-DDE, p, p′-TDE (1,1-Dichlor-2,2-bis(4-chlorphenyl)ethan), und p, p′-TDE) relativ zu 17β-Östradiol für die ERα- (ER = Östrogenrezeptor) und ERβ-Rezeptoren sind ähnlich (im Allgemeinen < 0.01 im Vergleich zu Estradiol; Kuiper et al, 1998). Die besondere Empfindlichkeit des sich entwickelnden Organismus gegenüber hormonell wirksamen Verbindungen wurde in den Arbeiten von Heinrichs et al. (1971) und Clement und Okey (1974) deutlich. In diesen Studien führten entweder direkte Injektionen von o, p′-DDT an neugeborene Ratten oder die Verabreichung über die Nahrung an züchtende Rattenpaare zu anhaltendem Östrus, polyzystischen Eierstöcken und Unfruchtbarkeit, wenn die Nachkommen das Erwachsenenalter erreichten. Die Injektion von o,p′-DDT in einer Dosis von nur 0,1 mg pro Jungtier an den postnatalen Tagen 2 bis 4 führte bei neugeborenen Ratten zu einem anhaltenden vaginalen Östrus und einer Anovulation im Erwachsenenalter. Das Gebärmutterepithel erwachsener Weibchen, die als Neugeborene höhere (0,5 oder 1 mg) Injektionen erhielten, bestand aus geschichtetem Plattenepithel. Nach der Ovarektomie zeigten die Weibchen, die 0,1 mg und mehr erhalten hatten, keinen kompensatorischen Anstieg des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH). Zusammengenommen deuten diese Effekte darauf hin, dass die Hypothalamus-Hypophysen-Achse androgenisiert wurde. Neugeborene männliche Ratten, die in ähnlicher Weise behandelt wurden, hatten normale Gewichte der Fortpflanzungsorgane und bewegliche Spermien (Gellert et al., 1974). Abgesehen von In-vitro-Studien, die sich mit der Interaktion zwischen Liganden und Rezeptoren befassen, und Studien zur Überwachung von Umweltschadstoffen wurden die gesundheitlichen Auswirkungen von DDT selbst in den letzten 10 bis 15 Jahren relativ wenig erforscht. Dies gilt jedoch nicht für Studien über den p, p′-DDT-Metaboliten (siehe Abschnitt 34.2.2.3).
Die kumulative lebenslange Exposition gegenüber Östrogen ist ein bekannter Risikofaktor für Brustkrebs bei Frauen. Die östrogene Wirkung von o,p′-DDT, die lange Umweltpersistenz einiger DDT-Metaboliten (insbesondere p,p′-DDT) und der Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber einigen chlororganischen Verbindungen und dem Auftreten von Brustkrebs führten zu der Hypothese einer Ursache-Wirkungs-Beziehung (Davis et al., 1993). Eine spätere Studie mit einer größeren Studienkohorte und der Möglichkeit, polychlorierte Biphenyle (PCB) und DDE in Blutproben zu messen, die viele Jahre vor der Brustkrebsdiagnose entnommen wurden, ergab jedoch keinen Zusammenhang zwischen Exposition und Inzidenz (Krieger et al., 1994). Zwei umfassende Übersichten kamen ebenfalls zu dem Schluss, dass die vorhandenen Beweise nicht für einen kausalen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber chlororganischen Verbindungen und Brustkrebs, Gebärmutterkrebs oder Endometriose sprechen, wenngleich sie auch keine ausreichenden Gründe für die Ablehnung einer solchen Hypothese liefern (Adami et al., 1995; Ahlborg et al., 1995). In einer neueren prospektiven 17-Jahres-Studie über Brustkrebs wurde kein Zusammenhang zwischen DDT insgesamt und Brustkrebs festgestellt, wohl aber ein zweifach erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Exposition gegenüber Dieldrin (Hoyer et al., 1998).
In Anbetracht der frühen Identifizierung von DDT als östrogene Verbindung und des dramatischen Beispiels der Ausdünnung der Eierschalen von Vögeln durch Organochlorine, einschließlich o, p-DDT und seines stabilen Metaboliten p, p-DDE, die erstmals in den 60er Jahren entdeckt wurden, ist es interessant festzustellen, dass die Ausdünnung der Eierschalen auf biochemischer Ebene ein schlecht verstandenes Phänomen bleibt (Feyk und Giesy, 1998). Dies ist zum Teil darauf zurückzuführen, dass einige der am häufigsten verwendeten Laborspezies (Haushuhn und Wachtel) nach der Exposition keine Ausdünnung der Eierschalen zeigen. Darüber hinaus kann der Wirkungsmechanismus bei den verschiedenen Arten unterschiedlich sein. Interessanterweise stehen mögliche Mechanismen, zu denen die vorzeitige Beendigung der Schalenbildung, die vorzeitige Eiablage, Wirkungen auf die Proteinmatrix der Schale, Wirkungen auf die Initiationsstellen der Schalenbildung und die Verstärkung von Schalenwachstumshemmern gehören, auf verschiedene Weise mit Veränderungen der Ca+2-Homöostase und nicht mit der Östrogenität in Zusammenhang. In diesem Zusammenhang ist es wichtig, sich daran zu erinnern, dass das Verbot von DDT durch die EPA im Jahr 1972 weitgehend auf der Persistenz in der Umwelt und der Besorgnis über den Zustand von Wildtierpopulationen beruhte (siehe das Kapitel über DDT).
Zu den biochemischen Mechanismen für die Ausdünnung der Eierschalen, die mit begrenztem Erfolg untersucht wurden, gehören die Hemmung der Kohlensäureanhydrase-Aktivität, die Hemmung einer calciumabhängigen ATPase, die Hemmung einer Ca+2-Mg+2-aktivierten ATPase, die Hemmung der Progesteronbindung und die Hemmung der Prostaglandinsynthese. Die Interpretation der Ergebnisse wurde durch das Fehlen einer In-vivo-Bestätigung der In-vitro-Befunde und durch die Unfähigkeit, bekannte Struktur-Aktivitäts-Beziehungen in der Potenz, eine Ausdünnung der Eierschalen zu verursachen, genau wiederzugeben, eingeschränkt. So bleiben die für die Ausdünnung der Eierschalen verantwortlichen Mechanismen unklar, da es sich um potenziell vielfältige Wirkungen handelt, die zumindest teilweise artspezifisch sein können. Dieses frühe Beispiel für die Schwierigkeiten bei der Ermittlung der Wirkungsweise eines eindeutig nachweisbaren Effekts auf Populationsebene lässt einen Großteil der aktuellen Debatte über die Rolle endokriner Störungen bei anderen Gesundheitsschäden vorausahnen.