Hintergrund
Basierend auf KEYNOTE-045 (NCT02256436) wurde Pembro für die Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC zugelassen, das während oder nach einer platinhaltigen Therapie fortschreitet. Es werden aktualisierte Ergebnisse nach >3 Jahren Nachbeobachtung seit der Randomisierung des letzten Patienten präsentiert.
Methoden
Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigter UC, Progression nach platinhaltiger Chemotherapie, ECOG PS 0-2, messbarer Erkrankung nach RECIST v1.1 oder ≤ 2 Linien systemischer Therapie waren teilnahmeberechtigt. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten Pembro 200 mg Q3W oder nach Wahl des Prüfarztes Paclitaxel 175 mg/m2 Q3W, Docetaxel 75 mg/m2 Q3W oder Vinflunin 320 mg/m2 Q3W. Primäre Endpunkte: OS und PFS (RECIST v1.1, verblindete zentrale Überprüfung). ORR und Dauer des Ansprechens (DOR) waren wichtige sekundäre Endpunkte.
Ergebnisse
Am 30.11.2018 betrug bei 542 eingeschlossenen Patienten (Pembro, 270; Chemo, 272) der mediane (Bereich) Follow-up 40,9 Monate (36,6-48,9). Das mediane OS war mit Pembro signifikant länger als mit Chemo (10,1 vs. 7,2 Monate; HR, 0,72; P = 0,0003). Die OS-Raten nach 24 Monaten betrugen 26,9 % mit Pembro und 14,2 % mit Chemo. Die OS-Raten nach 36 Monaten betrugen 20,7 % bzw. 11,0 %. Der OS-Vorteil von Pembro gegenüber der Chemotherapie blieb unabhängig von Alter, ECOG PS, vorheriger Therapie, Lebermetastasen, Ausgangshämoglobin, Zeit seit der letzten Chemotherapie, Histologie, Risikofaktoren und Wahl der Chemotherapie erhalten. Das mediane PFS war in beiden Gruppen ähnlich (2,1 vs. 3,3 Monate; HR, 0,96; P = 0,32). Die mediane Überlebenszeit der Responder war bei Pembro länger als bei der Chemotherapie (29,7 Monate vs. 4,4 Monate), und ein größerer Anteil der Responder hielt ≥24 Monate an (56,8 % vs. 28,3 %, Kaplan-Meier). Die mediane Überlebensdauer der Responder betrug 39,6 Monate für Pembro und 17,7 Monate für die Chemotherapie. Die ORR war bei Pembro höher als bei der Chemotherapie (21,1% vs. 11,0%). Bei weniger Patienten, die Pembro im Vergleich zur Chemotherapie erhielten, kam es zu einem behandlungsbedingten unerwünschten Ereignis beliebigen Grades (62,0 % gegenüber 90,6 %) und zu einem unerwünschten Ereignis des Grades ≥3 (16,9 % gegenüber 50,2 %).
Schlussfolgerungen
Bei einer Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren zeigte Pembro bei Patienten mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter UC, die während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie fortgeschritten war, weiterhin einen Vorteil für das Gesamtüberleben und eine überlegene Sicherheit gegenüber der Chemotherapie. Patienten, die auf Pembro ansprachen, zeigten ein dauerhaftes Ansprechen mit einem Median von > 2 Jahren.
Klinische Studienidentifikation
NCT02256436, 3. Oktober 2014.
Redaktionelle Danksagung
Matthew Grzywacz, PhD, vom ApotheCom Pembrolizumab-Team (Yardley, PA, USA), finanziert von Merck Sharp & Dohme Corp, einer Tochtergesellschaft von Merck & Co., Inc. in Kenilworth, NJ, USA.
Verantwortlicher Rechtsträger der Studie
Merck Sharp & Dohme Corp, einer Tochtergesellschaft von Merck & Co, Inc, Kenilworth, NJ, USA.
Finanzierung
Merck Sharp & Dohme Corp, eine Tochtergesellschaft von Merck & Co., Inc, Kenilworth, NJ, USA.
Bekanntgabe
A. Necchi: Honorare (selbst), Beratung / Consultancy, Forschungsförderung / Funding (Institution): Merck; Honorare (selbst), Beratung / Consultancy: Roche; Honorare (selbst), Beratung / Konsultation, Forschungsförderung / Finanzierung (Institution): AstraZeneca; Honorare (selbst), Beratung / Konsultation: Janssen; Honorare (selbst), Beratung / Konsultation: Rainier Therapeutics; Honorare (selbst), Beratung / Konsultation, Ehepartner / finanziell abhängig: Bayer; Honorare (selbst), Beratung / Konsultation: BMS; Honorare (selbst), Beratung / Konsultation: Clovis. Y. Fradet: Beratung / Konsultation: Merck; Beratung / Consulting, Reisen / Unterkunft / Spesen: Sanofi; Beratung / Konsultation: Amgen; Beratung / Konsultation: Janssen; Beratung / Konsultation, Forschungsförderung / Finanzierung (Institution): Astellas; Forschungszuschuss / Finanzierung (Institution), Reise / Unterkunft / Spesen: TerSera; Forschungszuschuss / Finanzierung (Institution): IMV Inc. J. Bellmunt: Honorare (selbst), Beratung / Consultancy: Genentech; Honorare (selbst), Beratung / Konsultation, Forschungszuschuss / Finanzierung (selbst): MSD; Honorare (selbst), Beratung / Konsultation, Forschungsförderung / Finanzierung (selbst), Forschungsförderung / Finanzierung (Institution): Pfizer; Honorare (selbst), Beratung / Konsultation: BMS; Honorare (selbst), Beratung / Konsultation, Reisen / Unterkunft / Spesen: Pierre-Fabre; Honorare (selbst), Beratung / Konsultation, Reisen / Unterkunft / Spesen: Janssen; Honorare (selbst), Beratung / Konsultation, Reisen / Unterkunft / Spesen: Janssen; Honorare (selbst), Honorare (Institution), Forschungsförderung / Finanzierung (selbst), Forschungsförderung / Finanzierung (Institution): Takeda; Anteilseigner / Aktionär / Aktienoptionen: Biocline; Reisen / Unterkunft / Spesen: UpToDate. R. de Wit: Honorare (selbst), Beratung / Consultancy, Reisen / Unterkunft / Spesen: Merck; Honorare (selbst), Beratung / Konsultation, Forschungszuschuss / Finanzierung (Institution), Reise / Unterkunft / Spesen: Sanofi; Honorare (selbst), Beratung / Consultancy: Roche; Honorare (selbst), Forschungszuschuss / Finanzierung (Institution): Bayer; Honorare (selbst): Janssen; Beratung / Consultancy: Clovis. J. Lee: Honorare (selbst): Novartis Korea; Honorare (selbst): BMS Korea; Beratung / Konsultation: Pfizer Korea; Beratung / Konsultation: Janssen; Beratung / Konsultation: Sanofi Aventis; Beratung / Konsultation: Astellas Korea; Beratung / Konsultation: Ipsen Korea; Führungsrolle: Korea Cancer Study Group. L. Fong: Forschungszuschuss / Finanzierung (Institution), Dr. Fong berichtet über Zuschüsse von Merck, während der Durchführung der Studie; Zuschüsse von Merck, außerhalb der eingereichten Arbeit: Merck. N.J. Vozelgang: Voll-/Teilzeitbeschäftigung: US Oncology; Beratung / Consultancy: Amgen, Pfizer, Bayer, Genentech/Roche, HERON, AstraZeneca, Caris Life Sciences, Fujifilm, Tolero Pharmaceuticals; Sprecherbüro / Expertenaussagen: Bayer, Sanofi, Genentech/Roche, Bristol-Myers Squibb, Exelixis, AstraZeneca/MedImmune; Reisen / Unterkunft / Spesen: Genentech/Roche, US Oncology, Pfizer, Bayer/Onyx, Exelixis, AstraZeneca/MedImmune; Anteilseigner/Aktionäre/Aktienoptionen: Caris Life Sciences; Honorare (selbst): UpToDate, Pfizer; Forschungsförderung / Finanzierung (Institution): US Oncology, Endocyte, Merck, Kintor. M.A. Climent: Honorare (selbst), Beratung / Consultancy, Reisen / Unterkunft / Spesen: MSD; Honorare (selbst), Beratung / Consultancy: BMS; Honorare (selbst), Beratung / Consultancy: Pfizer; Honorare (selbst), Beratung / Konsultation: Roche; Beratung / Konsultation: Pierre-Fabre. D.P. Petrylak: Beratung / Konsultation: Ada Cap (Advanced Accelerator Applications), Amgen, Astellas, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Clovis, Eli Lilly, Exelixis, Incyte, Janssen, Pfizer, Pharmacyclics, Roche Laboratories, Seattle Genetics, Urogen; Anteilseigner / Aktieninhaber / Aktienoptionen: Bellicum, Tyme; Forschungsförderung / Finanzierung (Institution): Ada Cap (Advanced Accelerator Applications), Astellas, AstraZeneca, Bayer, Bristol-Myers Squibb, Clovis, Eli Lilly, Endocyte, Genentech, Innocrin, MedImmune, Merck, Novartis, Pfizer, Progenics, Roche Laboratories, Sanofi Aventis, Seattle Genetics. T.K. Choueiri: Honorare (selbst), Beratung / Consultancy: AstraZeneca, Alexion, Sanofi/Aventis, Bayer, BMS, Cerulean, Eisai, Foundation Medicine Inc, Exelixis, Genentech, Roche, GlaxoSmithKline, Merck, Novartis, Peloton, Pfizer, Prometheus Labs, Corvus, Ipsen, Up-to-Date, NCCN, Analysis Group, NCCN, Michael J.; Beratung / Consultancy: AstraZeneca, Alexion, Sanofi/Aventis, Bayer, BMS, Cerulean, Eisai, Foundation Medicine Inc, Exelixis, Genentech, Roche, GlaxoSmithKline, Merck, Novartis, Peloton, Pfizer, Prometheus Labs, Corvus, Ipsen, Up-to-Date, NCCN, Analysis Group; Forschungsförderung / Finanzierung (selbst), Forschungsförderung / Finanzierung (Institution): AstraZeneca, Bayer, BMS, Cerulean, Eisai, Foundation Medicine Inc, Exelixis, Ipsen, Tracon, Genentech, Roche, Roche Products Limited, GlaxoSmithKline, Merck, Novartis, Peloton, Pfizer, Prometheus Labs, Corvus, Calithera, Analysis Group, Takeda; Speaker Bureau / Expert testimony, Leadership role: NCI GU Steering Committee (unbezahlt), Past Chairman of Medical and Scientific Steering Committee at the Kidney Cancer Association (unbezahlt). W.R. Gerritsen: Beratung / Consultancy: Bristol-Myers Squibb, Amgen, Merck Sharp & Dohme, Aglaia BioMedical Ventures, Astellas Pharma, Bayer, Janssen-Cilag; Forschungsförderung / Finanzierung (Institution): Astellas Pharma, Bayer, Janssen-Cilag; Reise / Unterkunft / Spesen: Amgen, Bayer. H. Gurney: Beratung / Konsultation: BMS; Beratung / Consultancy, Speaker Bureau / Expert testimony: Pfizer; Beratung / Konsultation, Speaker Bureau / Sachverständigengutachten: Roche; Beratung / Konsultation: Ipsen; Beratung / Konsultation: MSD. D.I. Quinn: Honorare (selbst), Beratung / Konsultation, Forschungsförderung / Finanzierung (Institution): Pfizer; Honorare (selbst), Beratung / Consultancy: Bayer; Honorare (selbst), Beratung / Consultancy: Novartis; Honorare (selbst), Beratung / Konsultation: BMS; Honorare (selbst), Beratung / Consultancy, Forschungsförderung / Finanzierung (Institution): Merck; Honorare (selbst), Beratung / Consultancy: Exelixis; Honorare (selbst), Beratung / Konsultation, Forschungszuschuss / Finanzierung (Institution): Genentech; Honorare (selbst), Beratung / Konsultation: Roche; Beratung / Konsultation: Janssen; Honorare (selbst), Beratung / Konsultation: AstraZeneca; Honorare (selbst), Beratung / Konsultation: Astellas. S. Culine: Advisory / Consultancy: Bayer; Beratung / Beratung, Reisen / Unterkunft / Spesen: Janssen; Beratung / Konsultation, Reisen / Unterkunft / Spesen: Roche; Forschungszuschuss / Finanzierung (Institution), Reise / Unterkunft / Spesen: Astellas; Forschungszuschuss / Finanzierung (Institution): Pfizer; Reise / Unterkunft / Spesen: AstraZeneca; Reise / Unterkunft / Spesen: MSD. C.N. Sternberg: Honorare (selbst): Lilly; Beratung / Consultancy: Merck; Beratung / Konsultation: Clovis; Beratung / Konsultation: BMS; Advisory / Consultancy: Incyte; Beratung / Konsultation: AstraZeneca; Forschungsförderung / Finanzierung (Institution): Janssen. K. Nam: Anteilseigner / Aktionär / Aktienoptionen, Voll-/Teilzeitbeschäftigung: Merck & Co., Inc. T.L. Frenkl: Reise / Unterkunft / Spesen, Gesellschafter / Aktionär / Aktienoptionen, Voll-/Teilzeitbeschäftigung: Merck & Co., Inc. J.L. Godwin: Voll-/Teilzeitbeschäftigung: Merck & Co., Inc. D.F. Bajorin: Beratung / Consultancy, Forschungsförderung / Funding (Institution), Mitgliedschaft in einem Beirat oder Board of Directors: Merck; Beirat / Beratung, Mitgliedschaft in einem Beirat oder Verwaltungsrat: Genentech; Beratung / Konsultation, Mitgliedschaft in einem Beirat oder Aufsichtsrat: Bristol-Myers Squibb; Advisory / Consultancy, Mitgliedschaft in einem Beirat oder Board of Directors: Urogen; Advisory / Consultancy, Mitgliedschaft in einem Beirat oder Board of Directors: Urogen; Beratung / Konsultation, Forschungsförderung / Finanzierung (Institution), Mitgliedschaft in einem Beirat oder Aufsichtsrat: Novartis. D.J. Vaughn: Beratung / Konsultation, Forschungszuschuss / Finanzierung (Institution): Merck; Forschungszuschuss / Förderung (Institution): Genentech; Forschungszuschuss / Finanzierung (Institution): Astellas.