Genetik und Parodontalerkrankungen
Die Parodontalerkrankung wird oft als eine lokale Entzündung mit möglichen systemischen Faktoren beschrieben. Diese Krankheit ist in der menschlichen Bevölkerung so weit verbreitet und weist so unterschiedliche klinisch-histopathologische Merkmale auf, dass es sicher scheint, dass mehrere Krankheiten mit mehreren Ursachen als eine einzige Entität in einen Topf geworfen werden. Parodontologen sind der Ansicht, dass es Beweise für die Existenz mehrerer Varianten der Parodontalerkrankung gibt, die im Allgemeinen nach dem Alter des Ausbruchs, dem Schweregrad des Knochenverlusts, dem Mundhygienestatus und dem Vorhandensein oder Fehlen lokaler Faktoren unterteilt werden. Man kann sich ein Kontinuum der Krankheitsausprägung vorstellen, das von einer lokalisierten Gingivitis bis zu einer generalisierten Parodontitis mit schwerem Knochen- und Zahnverlust reicht. Eine solch komplexe Erkrankung weist sowohl entzündliche als auch degenerative pathologische Merkmale auf.
Es ist leicht zu verstehen, warum genetische Studien zu diesem häufigen Problem vernachlässigt wurden. Wie bei der Karies ist die Parodontalerkrankung weit verbreitet, tritt mit einem Kontinuum von Ausprägungen auf und wird in hohem Maße durch Umweltbedingungen wie Ernährung, Okklusion und Mundhygienegewohnheiten beeinflusst. Alle diese Merkmale entsprechen der Beschreibung einer komplexen Krankheit oder zumindest einer Krankheitsanfälligkeit.
Die meisten genetischen Studien zu einem Merkmal stützen sich auf Familien mit mehreren betroffenen Personen oder Zwillinge. Eine sorgfältig konzipierte Studie über Zwillinge mit Parodontalerkrankungen wurde 1969 von Ciancio und Kollegen durchgeführt.49 Unter Verwendung des Ramfjord-Index, der Zahnfleischentzündung, Zahnsteinbildung, Zahnbeweglichkeit und Zahnverlust in allen vier Quadranten des Mundes bewertet, untersuchten die Autoren sieben eineiige und 12 zweieiige Zwillingspaare im Teenageralter. Sie kamen zu dem Schluss, dass es bei diesen Zwillingen keine Hinweise auf eine signifikante Vererbbarkeit eines dieser Zahnparameter gibt.
Alternativ dazu veröffentlichten Michalowicz und Kollegen eine große Studie (63 eineiige und 33 zweieiige Paare) erwachsener Zwillinge (Durchschnittsalter 40 Jahre).50 Unter Verwendung von Elementen des Ramfjord-Index als Diagnosekriterien berechneten sie Schätzungen der Vererbbarkeit. Die Autoren stellen fest, dass zwischen 38 % und 82 % der bei diesen Zwillingen festgestellten Parodontalerkrankungen auf genetische Faktoren zurückzuführen waren.
Untersuchungen von Kornman und Kollegen über den Zusammenhang zwischen verschiedenen Polymorphismen von entzündungsvermittelnden Genen und Parodontalerkrankungen bei erwachsenen Nichtrauchern deuteten darauf hin, dass die Genotypen von Interleukin 1α und 1β (IL-1α und IL-1β) ein Risikofaktor sein könnten.51 Der IL-1β-Polymorphismus war IL-1β + 3953 und der IL-1α-Polymorphismus war IL-1α -889. Bei Nichtrauchern im Alter von 40 bis 60 Jahren, die das „2“-Allel (entweder homozygot oder heterozygot) an beiden Loci trugen, wurde ein fast 19-fach höheres Risiko für die Entwicklung einer schweren Parodontitis beobachtet als bei Personen, die das „1“-Allel an einem oder beiden Loci homozygot trugen. Diese Assoziation wurde jedoch auch in anderen, jedoch nicht in allen Populationen beobachtet.52-55 Greenstein und Hart merkten an, dass die Beziehung zwischen spezifischen IL-1-Genotypen und dem IL-1β-Spiegel in der Zahnzwischenraumflüssigkeit nicht eindeutig ist und dass die Fähigkeit des genetischen Anfälligkeitstests für schwere chronische Parodontitis, der auf den Ergebnissen von Kornman und Kollegen basiert, nicht eindeutig ist, um vorherzusagen, welche Patienten verstärktes Blut bei der Sondierung, Parodontitis, Zahnverlust oder die Notwendigkeit von Zahnimplantaten entwickeln werden.56 Dies verdeutlicht die Komplexität genetischer Assoziationsstudien, und die genetische Beratung basiert auf einem Marker, der nur einen Teil der phänotypischen Variationen ausmacht.
Ein genomweiter Scan für chronische Parodontitis ergab suggestive Hinweise auf eine Assoziation für sechs Gene, darunter NIN, NPY und WNT5A für schwere chronische Parodontitis und NCR2, EMR1 und Chromosomenposition 10p15 für moderate chronische Parodontitis. Die Einbeziehung der Daten zum Rauchen zusammen mit der genetischen Analyse erhöhte die vererbbare Varianz bei schwerer chronischer Parodontitis von 18 % auf 52 %, was bestätigt, dass Rauchen ein umweltbedingter Verursachungsfaktor ist, der zusätzlich zu den vererbten Anfälligkeitsgenen wirken kann.57
Die meisten Familienstudien befassen sich mit der früh einsetzenden Parodontitis. Da mehrere Formen der früh einsetzenden Parodontitis (z. B. lokalisierte präpubertäre Parodontitis, lokalisierte juvenile Parodontitis und generalisierte JP) in ein und derselben Familie vorkommen können, scheint die Ausprägung der zugrunde liegenden genetischen Ätiologie durch andere genetische Faktoren beeinflusst werden zu können.58
Fortschritte wurden bei der Untersuchung seltener genetischer Bedingungen oder Syndrome erzielt, die für Parodontalerkrankungen prädisponieren können oder bei denen die Parodontalerkrankung eine relativ konsistente Komponente ihrer pleiotropen Wirkung darstellt. Leukozytenadhäsionsmangel (LAD), Typ I und Typ II, sind beispielsweise AR-Störungen der Leukozytenadhäsionskaskade.59 LAD Typ I weist Anomalien in den Integrinrezeptoren der Leukozyten auf, die aus Mutationen im β2-Integrinkettengen (ITGβ2) resultieren und zu einer beeinträchtigten Adhäsion und Chemotaxis führen, was eine erhöhte Anfälligkeit für schwere Infektionen und eine früh einsetzende (präpubertäre) Parodontitis zur Folge hat.60,61 LAD Typ II ist ebenfalls eine AR-Störung, die auf eine Mutation im SLC35C1-Gen zurückzuführen ist, das für einen GDP-Fucose-Transmembrantransporter (FucT1) im Golgi-Apparat kodiert. Die infektiösen Episoden und der Schweregrad sind viel milder als bei LAD Typ I, und das einzige anhaltende klinische Symptom ist eine chronische schwere Parodontitis. Der genaue Defekt des Systems ist das Fehlen der Sialyl-Lewis-X-Struktur-Antigene (SleX), die wichtige Liganden für Selectin auf den Leukozyten sind, was zu einem tiefgreifenden Defekt des Leukozyten-Rollens, dem ersten Schritt der Adhäsionskaskade, führt. Dies führt zu einer deutlichen Abnahme der Chemotaxis, begleitet von einer ausgeprägten Neutrophilie. Abgesehen von dem Leukozytendefekt leiden diese Patienten unter einer schweren Wachstums- und geistigen Retardierung und weisen die seltene Bombay-Blutgruppe auf.59
Das Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS) ist eine Sammlung von 10 Typen, die sich anhand der klinischen Symptome und der Vererbungsmuster unterscheiden. Patienten mit EDS Typ VIII haben nicht nur eine konsistente, früh einsetzende Parodontalerkrankung, sondern auch eine variable Hyperextensibilität der Haut, ekchymotische prätibiale Läsionen, minimale Blutergüsse, minimale bis mäßige Gelenkhypermobilität der Ziffern und „Zigarettenpapier“-Narben. Vererbung ist AD. Eine früh einsetzende Parodontalerkrankung kann auch bei Patienten mit EDS Typ IV vorkommen. Diese Personen sind in der Regel durch Typ-III-Kollagenanomalien mit Überdehnbarkeit der Haut, ekchymotischen prätibialen Läsionen, leichter Prellbarkeit, Zigarettenpapiernarben, Gelenkhypermobilität der Ziffern, Pes planus und, was am besorgniserregendsten ist, arteriellen und intestinalen Rupturen gekennzeichnet. Personen mit Typ IV haben ebenso wie jene mit Typ VIII eine AD-Vererbung.62 Das Vorhandensein oder Fehlen von Typ-III-Kollagenanomalien wird als Unterscheidungsmerkmal zwischen den beiden Typen angesehen, wobei EDS Typ IV eine Anomalie des Typ-III-Kollagens aufweist. Die beträchtliche Überlappung des Phänotyps dieser beiden Typen rechtfertigt eine sorgfältige familiäre und klinische Bewertung sowie biochemische Untersuchungen des Kollagens, wenn ein Patient mit EDS-Merkmalen und Parodontalerkrankungen untersucht wird.63
Das Chédiak-Higashi-Syndrom wurde häufig mit schwerer Parodontitis in Verbindung gebracht. Diese seltene AR-Erkrankung ist gekennzeichnet durch okulokutane Hypopigmentierung, schwere immunologische Defizite mit Neutropenie und Mangel an natürlichen Killerzellen, Blutungsneigung und neurologische Anomalien. Es wird durch Mutationen im CHS1/LYST-Gen verursacht.64
Das Papillon-Lefèvre-Syndrom und das Haim-Munk-Syndrom sind zwei der vielen verschiedenen Formen der palmoplantaren Keratodermie, die sich von den anderen durch das Auftreten einer schweren, früh einsetzenden Parodontitis mit vorzeitigem Verlust des Milch- und Dauergebisses unterscheiden. Darüber hinaus ist das Haim-Munk-Syndrom durch Arachnodaktylie, Akroosteolyse und Onychogryphose gekennzeichnet.65 Hart und Kollegen66 haben gezeigt, dass diese beiden AR-Syndrome auf unterschiedliche Mutationen im Cathepsin-C-Gen (CTSC) zurückzuführen sind. Über eine mögliche Rolle einer Mutation in diesem Gen wurde auch bei Patienten mit generalisierter, nicht-syndromaler aggressiver Parodontitis berichtet.67
Aggressive (früh einsetzende) Parodontitis
Eine früh einsetzende Parodontitis kann im Milchgebiss auftreten (präpubertäre Parodontitis), sich während der Pubertät entwickeln (JP) oder durch einen extrem schnellen Verlust des Alveolarknochens gekennzeichnet sein (schnell fortschreitende Parodontitis). Neben der Hypophosphatasie scheint die präpubertäre Parodontitis die häufigste Ursache für ein vorzeitiges Abblättern der Milchzähne zu sein, vor allem bei Mädchen (Abb. 5-10).62
Die JP weist folgende Merkmale auf:
Ein früh einsetzender Abbau von parodontalem Knochen. Es gibt zwei Arten von Knochenschwund: die chronische Parodontitis in einer generalisierten Form, die alle Zahnbereiche betrifft, und eine lokalisierte Form, bei der die Molaren- oder Schneidezahnregionen des Knochens am stärksten betroffen sind.
Eine schnelle und vertikale Knochenzerstörung mit spezifischen Mikroorganismen, die mit der parodontalen Läsion assoziiert sind.
Familiäre Aggregation, insbesondere bei den Molaren- und Schneidezahntypen. Es scheint wahrscheinlich, dass der generalisierte und der lokalisierte Typ zwei verschiedene Aspekte derselben Erkrankung darstellen; in dieser Diskussion werden sie als eine komplexe Einheit betrachtet, die als familiäre JP bezeichnet wird.
Die Auswertung derselben IL-1α- und IL-1β-Polymorphismen, die von Kornman und Kollegen51 als mit Parodontitis bei erwachsenen Nichtrauchern assoziiert befunden wurden, wurde von Diehl und Kollegen in schwarzen und weißen Familien mit zwei oder mehr Mitgliedern, die von früh einsetzender Parodontitis betroffen waren, durchgeführt.68 Interessanterweise fanden sie heraus, dass die IL-1-Allele, die mit einem hohen Risiko für eine früh einsetzende Parodontitis assoziiert sind, die gleichen sind, die zuvor mit einem geringen Risiko für eine schwere Parodontitis im Erwachsenenalter in Verbindung gebracht wurden. Sie kamen zu dem Schluss, dass es sich bei der früh einsetzenden Parodontitis um eine komplexe, oligogene Erkrankung handelt (d. h. es sind nur wenige Gene beteiligt), wobei die genetische Variation von IL-1 einen wichtigen, aber nicht ausschließlichen Einfluss auf das Krankheitsrisiko hat. Aggressive Parodontitis-1 wird durch eine Mutation im CTSC-Gen verursacht, das auch am Papillon-Lefèvre-Syndrom und am Haim-Munk-Syndrom beteiligt ist, während die aggressive Parodontitis-2 an einer anderen chromosomalen Stelle (1q25) lokalisiert wurde.69-71