Arcapta Neohaler

CLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkungsmechanismus

Indacaterol ist ein langwirksamer Beta2-Adreno-Agonist.

Inhaliert wirkt Indacaterol lokal in der Lunge als Bronchodilatator. Obwohl Beta2-Rezeptoren die vorherrschenden adrenergen Rezeptoren in der glatten Muskulatur der Bronchien und Beta1-Rezeptoren die vorherrschenden Rezeptoren im Herzen sind, gibt es auch Beta2-adrenerge Rezeptoren im menschlichen Herzen, die 10-50% der gesamten adrenergen Rezeptoren ausmachen. Die genaue Funktion dieser Rezeptoren ist nicht bekannt, aber ihr Vorhandensein lässt vermuten, dass auch hochselektive Beta2-Adrenorezeptoren kardiale Wirkungen haben können.

Die pharmakologischen Wirkungen von Beta2-Adrenozeptor-Agonisten, einschließlich Indacaterol, sind zumindest teilweise auf die Stimulierung der intrazellulären Adenylcyclase zurückzuführen, des Enzyms, das die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) in zyklisches 3′,5′-Adenosinmonophosphat (zyklisches Monophosphat) katalysiert. Erhöhte zyklische AMP-Spiegel führen zu einer Entspannung der glatten Muskulatur der Bronchien. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Indacaterol eine mehr als 24-fach höhere Agonistenaktivität an Beta2-Rezeptoren im Vergleich zu Beta1-Rezeptoren und eine 20-fach höhere Agonistenaktivität im Vergleich zu Beta3-Rezeptoren aufweist. Dieses Selektivitätsprofil ist mit dem von Formoterol vergleichbar. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Pharmakodynamik

Systemische Sicherheit

Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen von inhalativenbeta2-adrenergen Agonisten treten als Folge einer übermäßigen Aktivierung der systemischenbetaadrenergen Rezeptoren auf. Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Erwachsenen gehören Muskelzittern und -krämpfe, Schlaflosigkeit, Tachykardie, Abnahme des Serumkaliums und Anstieg des Plasmaglukosespiegels.

Veränderungen des Serumkaliums und des Plasmaglukosespiegels wurden bei COPD-Patienten in doppelblinden Phase-III-Studien untersucht. In den gepoolten Daten gab es bei der empfohlenen Dosis von 75 mcg 1 Stunde nach der Einnahme in Woche 12 keine Veränderung des Serumkaliums im Vergleich zu Placebo, und die Veränderung des mittleren Plasmaglukosespiegels betrug 0,07 mmol/L.

Elektrophysiologie

Die Wirkung von ARCAPTA NEOHALER auf das QT-Intervall wurde in einer doppelblinden, placebo- und wirkstoff(moxifloxacin)-kontrollierten Studie nach mehrfacher Gabe von Indacaterol 150mcg, 300 mcg oder 600 mcg einmal täglich über 2 Wochen an 404 gesunden Freiwilligen untersucht.Zur Ableitung des korrigierten QT-Intervalls (QTcF) wurde die Fridericia-Methode zur Herzfrequenzkorrektur verwendet. Die maximale mittlere Verlängerung der QTcF-Intervalle betrug < 5 ms, und die obere Grenze des 90 %-Konfidenzintervalls lag bei allen zeitlich abgestimmten Vergleichen mit Placebo unter 10 ms. Während dieser Studien traten keine klinisch bedeutsamen QT-Intervall-Verlängerungen auf. Es gab keine Hinweise auf eine klinisch relevante Konzentrations-Delta-QTc-Beziehung im untersuchten Dosisbereich.

Die Wirkung von 150 mcg und 300 mcg täglich von ARCAPTA NEOHALER auf die Herzfrequenz und den Herzrhythmus wurde mittels kontinuierlicher 24-Stunden-EKG-Aufzeichnung (Holter-Monitoring) bei einer Untergruppe von 605 Patienten mit COPD aus einer 26-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie untersucht. Die Holter-Überwachung erfolgte einmal zu Studienbeginn und bis zu dreimal während des 26-wöchigen Behandlungszeitraums (in den Wochen 2, 12 und 26). Ein Vergleich der mittleren Herzfrequenz über 24 Stunden ergab keinen Anstieg gegenüber dem Ausgangswert. Die Analyse der stündlichen Herzfrequenz war im Vergleich zu Placebo ähnlich. Das Muster der tageszeitlichen Schwankungen über 24 Stunden wurde beibehalten und war ähnlich wie bei Placebo. Bei der Häufigkeit von Vorhofflimmern, der Dauer des Vorhofflimmerns und der maximalen ventrikulären Häufigkeit von Vorhofflimmern wurde kein Unterschied zur Placebogruppe festgestellt. Da die zusammengefassten Daten zu den Raten der ventrikulären ektopischen Schläge schwer zu interpretieren sind, wurden spezifische pro-arrhythmische Kriterien analysiert. Bei dieser Analyse wurde das Auftreten von ventrikulären Ektopien im Ausgangszustand mit der Veränderung gegenüber dem Ausgangszustand verglichen, wobei bestimmte Parameter für die Veränderung festgelegt wurden, um die pro-arrhythmische Reaktion zu beschreiben. Die Zahl der Patienten mit einer dokumentierten pro-arrhythmischen Reaktion war im Vergleich zu Placebo sehr ähnlich. Insgesamt gab es keinen klinisch relevanten Unterschied in der Entwicklung von arrhythmischen Ereignissen bei Patienten, die mit Indacaterol behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten.

Tachyphylaxie/Toleranz

Toleranz gegenüber den Wirkungen inhalativer Beta-Agonisten kann bei regelmäßiger, chronischer Anwendung auftreten. In zwei 12-wöchigen klinischen Wirksamkeitsstudien bei 323 und 318 erwachsenen COPD-Patienten wurde die in Woche 4 mit ARCAPTA NEOHALER beobachtete Verbesserung der Lungenfunktion (gemessen am forcierten exspiratorischen Volumen in einer Sekunde, FEV1) in beiden Studien über den 12-wöchigen Behandlungszeitraum konstant beibehalten.

Pharmakokinetik

Absorption

Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Serumspitzenkonzentration von Indacaterol betrug etwa 15 Minuten nach einmaliger oder wiederholter Inhalationsdosis. Die systemische Exposition gegenüber Indacaterol nahm mit steigender Dosis (150 mcg bis 600 mcg) dosisproportional zu und war im Dosisbereich von 75 mcg bis 150 mcg etwa dosisproportional. Die absolute Bioverfügbarkeit von Indacaterola nach einer inhalierten Dosis betrug im Durchschnitt 43-45 %. Die systemische Exposition ergibt sich aus einer Kombination von pulmonaler und intestinaler Absorption.

Die Serumkonzentrationen von Indacaterol stiegen bei wiederholter einmal täglicher Gabe an. Steady-State wurde innerhalb von 12 bis 15 Tagen erreicht. Das Akkumulationsverhältnis von Indacaterol, d.h. die AUC über das 24-Stunden-Dosierungsintervall an Tag 14 oder Tag 15 im Vergleich zu Tag 1, lag im Bereich von 2,9 bis 3,8 für einmal täglich inhalierte Dosen zwischen 75 mcg und 600 mcg.

Verteilung

Nach intravenöser Infusion betrug das Verteilungsvolumen (Vz) von Indacaterol 2.361 l bis 2.557 l, was auf eine ausgedehnte Verteilung hinweist. Die In-vitro-Humanserum- und Plasmaproteinbindung betrug 94,1-95,3 % bzw. 95,1-96,2 %.

Metabolismus

Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Indacaterol in der ADME-Studie (Absorption, Verteilung, Metabolismus, Ausscheidung) am Menschen war unverändertes Indacaterol die Hauptkomponente im Serum und machte etwa ein Drittel der gesamten arzneimittelbezogenen AUC über 24 Stunden aus. Ein hydroxyliertes Derivat war der häufigste Metabolit im Serum. Phenolische Oglucuronide von Indacaterol und hydroxyliertes Indacaterol waren weitere wichtige Metaboliten. Ein Diastereomer des hydroxylierten Derivats, ein N-Glucuronid von Indacaterol und C- und N-dealkylierte Produkte waren weitere identifizierte Metaboliten.

In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass UGT1A1 die einzige UGT-Isoform war, die Indacaterol zu dem phenolischen Oglucuronid metabolisierte. Die oxidativen Metaboliten wurden in Inkubationen mit rekombinantem CYP1A1, CYP2D6 und CYP3A4 gefunden. Es wird davon ausgegangen, dass CYP3A4 das vorherrschende Isoenzym ist, das für die Hydroxylierung von Indacaterol verantwortlich ist.

In-vitro-Untersuchungen deuteten darauf hin, dass Indacaterol ein Substrat mit geringer Affinität für die Effluxpumpe P-gp ist.

In-vitro-Untersuchungen deuteten darauf hin, dass Indacaterol bei den in der klinischen Praxis erreichten systemischen Expositionswerten ein vernachlässigbares Potenzial für metabolische Wechselwirkungen mit Arzneimitteln hat (durch Hemmung oder Induktion von Cytochrom-P450-Enzymen oder Induktion von UGT1A1). In-vitro-Untersuchungen deuteten außerdem darauf hin, dass Indacaterol in vivo Transporterproteine wie P-gp, MRP2, BCRP, die kationischen Substrattransporter hOCT1 und hOCT2 und die menschlichen Multidrug- und ToxinextrusionstransportershMATE1 und hMATE2K wahrscheinlich nicht signifikant hemmt und dass Indacaterol ein vernachlässigbares Potenzial zur Induktion von P-gp oder MRP2 hat.

Elimination

In klinischen Studien, die eine Urinsammlung beinhalteten, lag die Menge an Indacaterol, die unverändert über den Urin ausgeschieden wurde, im Allgemeinen unter 2% der Dosis. Die renale Clearance von Indacaterol lag im Durchschnitt zwischen 0,46 und 1,2 l/h. Verglichen mit der Serum-Clearance von Indacaterol von 18,8 l/h bis 23,3 l/h zeigt sich, dass die renale Clearance bei der Ausscheidung von systemisch verfügbarem Indacaterol eine untergeordnete Rolle spielt (etwa 2 bis 6 % der systemischen Clearance).

In einer ADME-Studie am Menschen, bei der Indacaterol oral verabreicht wurde, dominierte der fäkale Ausscheidungsweg gegenüber dem Urinweg. Indacaterol wurde in den menschlichen Fäkalien in erster Linie als unverändertes Muttermedikament (54 % der Dosis) und in geringerem Maße als hydroxylierte Indacaterol-Metaboliten (23 % der Dosis) ausgeschieden. Die Massenbilanz war vollständig, wobei ≥ 90 % der Dosis in den Exkrementen zurückgewonnen wurden.

Die Indacaterol-Serumkonzentrationen sanken in einem mehrphasigen Prozess mit einer durchschnittlichen terminalen Halbwertszeit von 45,5 bis 126 Stunden. Die effektive Halbwertszeit, berechnet aus der Akkumulation von Indacaterol nach wiederholter Verabreichung von einmal täglichen Dosen zwischen 75 mcg und 600 mcg, reichte von 40 bis 56 Stunden, was mit der beobachteten Zeit bis zum Erreichen eines stabilen Zustands von etwa 12-15 Tagen übereinstimmt.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Eine bevölkerungsbezogene pharmakokinetische Analyse wurde für Indacaterol unter Verwendung von Daten aus 3 kontrollierten klinischen Studien durchgeführt, an denen 1.844 COPD-Patienten im Alter von 40 bis 88 Jahren teilnahmen, die mitARCAPTA NEOHALER behandelt wurden.

Die bevölkerungsbezogene Analyse zeigte, dass keine Dosisanpassung aufgrund der Auswirkungen von Alter, Geschlecht und Gewicht auf die systemische Exposition beiCOPD-Patienten nach Inhalation von ARCAPTA NEOHALER erforderlich ist. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine Unterschiede zwischen ethnischen Untergruppen in dieser Population.

Leberbeeinträchtigung

Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberbeeinträchtigung zeigten keine relevanten Veränderungen der Cmax oder AUC von Indacaterol, und auch die Proteinbindung unterschied sich nicht zwischen leicht und mittelschwer hepatisch beeinträchtigten Probanden und ihren gesunden Kontrollpersonen. Studien an Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht durchgeführt.

Nierenfunktionsstörung

Aufgrund des sehr geringen Beitrags des Harnwegs zur Gesamtkörperausscheidung wurde eine Studie an nierenfunktionsgestörten Probanden nicht durchgeführt.

Arzneimittelwechselwirkungen

In Wechselwirkungsstudien wurden potente und spezifische Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp verwendet (d.h., Ketoconazol, Erythromycin, Verapamil und Ritonavir) durchgeführt.

Verapamil: Die gleichzeitige Verabreichung von Indacaterol 300 mcg (Einzeldosis) mit Verapamil (80 mg t.i.d. über 4 Tage) führte zu einer 2-fachen Erhöhung der Indacaterol-AUC0-24 und einer 1,5-fachen Erhöhung der Indacaterol-Cmax.

Erythromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Indacaterolin-Inhalationspulver 300 mcg (Einzeldosis) mit Erythromycin (400 mg q.i.d. für 7 Tage) zeigte einen 1,4-fachen Anstieg der Indacaterol-AUC0-24 und einen 1,2-fachen Anstieg der Indacaterol-Cmax

Ketoconazol: Die gleichzeitige Verabreichung von Indacaterolinhalationspulver 300 mcg (Einzeldosis) mit Ketoconazol (200 mg b.i.d. für 7 Tage) verursachte einen 1,9-fachen Anstieg der Indacaterol-AUC0-24 und einen 1,3-fachen Anstieg der Indacaterol-Cmax

Ritonavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Indacaterol 300 mcg (Einzeldosis) mit Ritonavir (300 mg b.i.d. über 7,5 Tage) führte zu einem 1,7-fachen Anstieg der Indacaterol-AUC0-24, während die Indacaterol-Cmax unbeeinflusst blieb.

Pharmakogenomik

Die Pharmakokinetik von Indacaterol wurde prospektiv bei Probanden mit dem Genotyp UGT1A1 (TA)7/(TA)7 (niedrige UGT1A1-Expression; auch als *28 bezeichnet) und dem Genotyp (TA)6, (TA)6 untersucht.Die Steady-State-AUC und Cmax von Indacaterol waren bei dem Genotyp 1,2-fach höher, was darauf hindeutet, dass der UGT1A1-Genotyp keinen relevanten Einfluss auf die Indacaterol-Exposition hat.

Klinische Studien

Das klinische Entwicklungsprogramm von ARCAPTA NEOHALER COPD umfasste drei Dosisfindungsstudien und sechs Bestätigungsstudien (Studie 3, eine 26-wöchige Studie mit nahtlosem adaptivem Design, die eine anfängliche 2-wöchige Dosisfindungsphase einschloss; Studien 4, 5 und 6, 12-wöchige Studien; Studie 7, eine 26-wöchige Studie; und Studie 8, eine 52-wöchige Studie).

Dosisfindungsstudien

Die Auswahl der Dosis für ARCAPTA NEOHALER bei COPD basierte auf drei Dosisfindungsstudien (Studie 1, eine zweiwöchige Dosisfindungsstudie in einer Asthmapopulation; Studie 2, eine zweiwöchige Dosisfindungsstudie in einer COPD-Population; und Studie 3, eine 26-wöchige adaptive Studie mit nahtlosem Design, die eine anfängliche zweiwöchige Dosisfindungsphase einschloss). Obwohl ARCAPTA NEOHALER nicht für Asthma indiziert ist, basierte die Auswahl der Dosis in erster Linie auf den Ergebnissen der Dosisfindungsstudie bei Asthmapatienten (Studie 1), da Asthmapatienten am ehesten auf die Bronchodilatation mit Beta-Agonisten ansprechen und am ehesten eine Dosisanpassung zeigen. Die Dosisanpassung bei COPD-Patienten (Studien 2 und 3) lieferte unterstützende Informationen.

Dosisanpassung bei Asthma

ARCAPTA NEOHALER ist bei Asthma nicht angezeigt.

Studie 1 war ein 2-wöchiges, randomisiertes, doppelt verblindetes, placebokontrolliertes Design, an dem 511 Patienten mit persistierendem Asthma ab 18 Jahren teilnahmen. Alle teilnehmenden Patienten mussten inhalative Kortikosteroide einnehmen, ein forciertes Ausatmungsvolumen in einer Sekunde (FEV1) von ≥50 % und ≤ 90 % vorhergesagt sowie eine FEV1-Reversibilität nach Albuterol von mindestens 12 % und mindestens 200 ml aufweisen. Studie 1 umfasste ARCAPTA NEOHALER in den Dosierungen 18,75, 37,5, 75 und 150 mcg einmal täglich, eine aktive Salmeterol-Kontrollgruppe und Placebo. Die Studie zeigte, dass die Wirkung auf FEV1 bei Patienten, die mitARCAPTA NEOHALER in den Dosierungen 18,75 und 37,5 mcg behandelt wurden, geringer war als bei Patienten, die mit den anderen ARCAPTA NEOHALER-Dosierungen behandelt wurden, insbesondere nach der ersten Dosis. Die Wirkung unterschied sich nicht deutlich zwischen den 75- und 150-mcg-Dosierungen.

Die Ergebnisse der Behandlungsarme von ARCAPTA NEOHALER und Placebo sind wie folgt. Nach der ersten Dosis (Tag 1) betrug der Spitzenwert (4 Stunden) des FEV1 in der Placebogruppe 2,58 L, mit einem Behandlungsunterschied von 0,04 L (95% CI -0,01, 0,09) in der 18.75 mcg ARCAPTA NEOHALER Gruppe, 0,04L (-0,01, 0,09) in der 37,5 mcg Gruppe, 0,12L (0,07, 0,17) in der 75 mcg Gruppe und 0,15L (0,10, 0,20) in der 150 mcg Gruppe. Der FEV1-Trogwert an Tag 2 betrug 2,45 L in der Placebo-Gruppe, mit einem Behandlungsunterschied von 0,02 L (95% CI -0,05, 0,08), 0,08 L (0,01, 0,15), 0,09 L (0,03, 0,16) bzw. 0,16 L (0,09, 0,22) in den ARCAPTA NEOHALER Gruppen. Am 14. Tag betrug der FEV1-Spitzenwert (4 Stunden) 2,55 L in der Placebo-Gruppe, mit einem Behandlungsunterschied von 0,12 L (95% CI 0,05, 0,20) in der 18,75 mcgARCAPTA NEOHALER Gruppe, 0,14 L (0,06, 0,21) in der 37,5 mcg Gruppe, 0,23 L (0,15, 0,30) in der 75 mcg Gruppe und 0,20 L (0,13, 0,27) in der 150 mcg Gruppe. Der FEV1-Wert am Tag 15 (primärer Endpunkt) betrug 2,42 L in der Placebo-Gruppe, mit einer Behandlungsdifferenz von 0,09 L (95% CI 0,00, 0,17), 0,11 L (0,02, 0,19), 0,17 L (0,08, 0,26) bzw. 0,12 L (0,04, 0,21) in den ARCAPTA NEOHALER Gruppen.

Dose-ranging in COPD

Studie 2 war ein zweiwöchiges, randomisiertes, doppelblindes, placebokontrolliertes Design, in das 552 Patienten mit einer klinischen Diagnose von COPD aufgenommen wurden, die 40 Jahre oder älter waren, Sie hatten eine Raucheranamnese von mindestens 10 Packungsjahren, einen FEV1-Wert nach der Bronchodilatation von weniger als 80 % und mindestens 30 % des angegebenen Normalwerts sowie ein Verhältnis von FEV1 zur forcierten Vitalkapazität (FEV1/FVC) nach der Bronchodilatation von weniger als 70 %. Studie 2 umfasste ARCAPTA NEOHALER in den Dosierungen 18,75, 37,5, 75 und 150 mcg einmal täglich, eine aktive Salmeterol-Kontrollgruppe und Placebo. Die Ergebnisse der ARCAPTA NEOHALER- und der Placebogruppe sind in Abbildung 1 dargestellt. Die Studie zeigte, dass die Wirkung auf FEV1 bei Patienten, die mitARCAPTA NEOHALER 18,75 mcg behandelt wurden, geringer war als bei Patienten, die mit anderen ARCAPTA NEOHALER-Dosen behandelt wurden. Obwohl am ersten Tag eine Dosis-Wirkungs-Beziehung beobachtet wurde, unterschied sich die Wirkung bis zum 15. Tag nicht deutlich zwischen den Dosen 37,5, 75 und 150 mcg.

Abbildung 1: LS Mittlere FEV1-Zeitprofilkurve über 24 Stunden nach ARCAPTA NEOHALER Tag 1 und Woche 2 in Studie 2 (COPD-Dosierung)

Die 2-wöchige Dosierungsphase von Studie3 umfasste ARCAPTA NEOHALER-Dosen von 75, 150, 300 und 600 mcg einmal täglich, Placebo und zwei aktive Vergleichsprodukte. Obwohl in Woche 2 eine Dosis-Wirkungs-Beziehung beobachtet wurde, unterschied sich die Wirkung zwischen den ARCAPTANEOHALER-Dosen nicht deutlich.

Bestätigungsstudien

Das ARCAPTA NEOHALER COPD-Entwicklungsprogramm umfasste sechs Bestätigungsstudien, die randomisiert, doppelblind, placebo- und aktiv-kontrolliert angelegt waren (Studie 3, eine 26-wöchige Studie mit nahtlosem adaptivem Design, die eine anfängliche 2-wöchige Dosisanpassungsphase einschloss; Studien 4, 5 und 6, 12-wöchige Studien; Studie 7, eine 26-wöchige Studie; und Studie 8, eine 52-wöchige Studie). Nach der anfänglichen 2-wöchigen Dosisfindungsphase wurde Studie 3 mit ARCAPTA NEOHALER in den Dosierungen 150 mcg und 300 mcg einmal täglich, Placebo und einem aktiven Komparator durchgeführt. Die Studien 4 und 5 wurden mit einer ARCAPTA NEOHALER-Dosis von 75 mcg einmal täglich und Placebo durchgeführt. Studie 6 wurde mit ARCAPTA NEOHALER in einer Dosis von 150 mcg einmal täglich und Placebo durchgeführt, Studie 7 mit ARCAPTA NEOHALER in einer Dosis von 150 mcg einmal täglich, einem aktiven Vergleichspräparat und Placebo. Studie 8 wurde mit ARCAPTA NEOHALER-Dosen von 300 mcg und 600 mcg einmal täglich, einem aktiven Vergleichspräparat und Placebo durchgeführt.

Da die Studien 3, 6, 7 und 8 mit höheren ARCAPTA NEOHALER-Dosen als 75 mcg durchgeführt wurden, stehen die Ergebnisse der Studien 4 und 5, die ARCAPTA NEOHALER 75 mcg einschlossen, im Mittelpunkt dieses Abschnitts.

In diese sechs Studien wurden 5474 Patienten mit einer klinischen Diagnose von COPD aufgenommen, die 40 Jahre oder älter waren, eine Raucheranamnese von mindestens 10 Packungsjahren aufwiesen, einen FEV1-Wert nach der Bronchodilatation von weniger als 80 % und mindestens 30 % des vorhergesagten Normalwerts sowie ein Verhältnis von FEV1 zu FVC nach der Bronchodilatation von weniger als 70 % hatten.

Die Bewertung der Wirksamkeit in diesen sechs COPD-Studien basierte auf FEV1. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das 24-Stunden-FEV1 nach der letzten Dosis (definiert als der Durchschnitt zweier FEV1-Messungen, die nach 23 Stunden und 10 Minuten sowie 23 Stunden und 45 Minuten nach der letzten Dosis vorgenommen wurden) nach 12 Wochen Behandlung in allen sechs Studien. Zu den weiteren Wirksamkeitsvariablen gehörten andere FEV1- und FVC-Zeitpunkte, die Verwendung von Notfallmedikamenten, Symptome und die gesundheitsbezogene Lebensqualität, die mit dem St. George’s RespiratoryQuestionnaire (SGRQ) gemessen wurde.

In allen sechs bestätigenden COPD-Studien zeigten alle getesteten Dosierungen von ARCAPTA NEOHALER (75 mcg, 150 mcg, 300 mcg und 600 mcg) im Vergleich zu Placebo nach 12 Wochen eine signifikant höhere 24-Stunden-Trog-FEV1 nach der Dosis. Die Ergebnisse der Studien 4 und 5, in denen ARCAPTA NEOHALER in der Dosis von 75 mcg einmal täglich mit Placebo verglichen wurde, sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: LS-Mittelwert für Trog-FEV1 nach 12 Wochen

Behandlung	Trog-FEV1 in Woche 12 (Liter)	Behandlungsdifferenz LS Mittelwert (95% CI)
Studie 4 (N=323)
Indacaterol 75 mcg	1.38	0,12 (0,08, 0,15)
Placebo	1.26
Studie 5 (N=318)
Indacaterol 75 mcg	1.49	0.14 (0.10, 0.18)
Placebo	1.35

Außerdem zeigten serielle FEV1-Messungen bei Patienten, die mit ARCAPTA NEOHALER behandelt wurden, einen bronchodilatatorischen Behandlungseffekt nach der ersten Dosis im Vergleich zu Placebo 5 Minuten nach der Einnahme von 0,09 L (Versuch 4) und 0,10 L (Versuch 5). Die mittlere Spitzenverbesserung im Vergleich zum Ausgangswert innerhalb der ersten 4 Stunden nach der ersten Dosis (Tag 1) betrug 0,19 L (Versuch 4) und 0,22 L (Versuch 5) und lag nach 12 Wochen bei 0,24 L (Versuch 4) und 0,27 L (Versuch 5). Die in Woche 4 beobachtete Verbesserung der Lungenfunktion blieb in beiden Studien über den 12-wöchigen Behandlungszeitraum konstant erhalten. In Studie 5 wurde die 24-Stunden-Spirometrie bei einer Untergruppe von 239 Patienten untersucht. SieheAbbildung 2.

Abbildung 2 : LS Mittlere FEV1-Zeitprofilkurve über 24 Stunden in Woche 12 in Studie 5

In beiden klinischen COPD-Studien, einschließlich der 75-mcg-Dosis (Studien 4 und 5), verbrauchten Patienten, die mit ARCAPTANEOHALER behandelt wurden, während der Studie weniger Albuterol als Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit dem St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) in allen sechs bestätigenden klinischen COPD-Studien gemessen. Der SGRQ ist ein krankheitsspezifisches Instrument, das nach Angaben der Patienten Symptome, Aktivitäten und die Auswirkungen auf das tägliche Leben misst. In Woche 12 zeigten die gepoolten Daten aus diesen Studien eine Verbesserung der SGRQ-Gesamtwertung gegenüber Placebo von -3.8 mit einem 95 %-KI von (-5,3, -2,3) für die DosisARCAPTA NEOHALER 75 mcg, -4,6 mit einem 95 %-KI von (-5,5, -3,6) für 150 mcg und -3,8 mit einem 95 %-KI von (-4,9, -2,8) für 300 mcg. Die Konfidenzintervalle für diese Veränderung sind weit überlappend, ohne dass eine Dosisordnung vorliegt. Die Ergebnisse der einzelnen Studien waren unterschiedlich, stimmen aber im Allgemeinen mit den Ergebnissen der gepoolten Daten überein.