Die Fähigkeit, fremde Mikroorganismen von Wirtszellen zu unterscheiden, ist von entscheidender Bedeutung, um während einer Entzündungsreaktion schädliche lokale Schäden an sich selbst zu vermeiden. Es gibt jedoch eine seltene Gruppe von chronischen Krankheiten, bei denen Immunzellen beginnen, Wirtszellen und -gewebe anzugreifen und zu schädigen. Wenn adaptive Zellen die Selbsttoleranz durchbrechen, wird der daraus resultierende Zustand als Autoimmunität bezeichnet, bei der einheimische Wirtszellen als fremd erkannt werden und die adaptiven Immunzellen sie gezielt zerstören. Wenn angeborene Immunzellen aufgrund einer dysregulierten Sekretion von entzündungsfördernden Zytokinen und der daraus resultierenden Schädigung des Wirtsgewebes aktiviert werden, spricht man von Autoinflammation (Abbildung 1).
Abbildung 1: Das Spektrum der Autoinflammation/Autoimmunität von Krankheiten und ihre Immunmechanismen. TRAPS: TNF-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom, FCAS: Familiäres autoinflammatorisches Kälte-Syndrom, HIDS: Hyperimmunoglobulinämie-D-Syndrom, IPEX: X-chromosomal vererbtes Syndrom der Immunodysregulation und Polyendokrinopathie.
Das Konzept der autoinflammatorischen Erkrankungen wurde eingeführt, um eine Reihe von entzündlichen autosomal-dominanten Erkrankungen von selbstgesteuerten Autoimmunerkrankungen zu unterscheiden. Diese genetisch bedingten Erkrankungen wurden früher als Autoimmunerkrankungen eingestuft, weisen aber keine Beteiligung der adaptiven Immunzellen auf, so dass der Begriff autoinflammatorisch geprägt wurde. Die Immunpathogenese autoinflammatorischer Erkrankungen beinhaltet eine Störung in wichtigen pro-inflammatorischen Zytokinwegen, wie Tumornekrosefaktor (TNF) oder Interleukin-1β (IL-1β). Die TRAPS zugrunde liegende Mutation befindet sich im TNF1-Rezeptor-Gen, wodurch der Signalweg konstitutiv aktiv wird. Die IL-1β-Sekretion ist abhängig vom NLRP3-Inflammasom, einem intrazellulären Adaptor-Protein-Komplex, der pro-IL-1β in seine aktive Form spaltet. Bei Erkrankungen wie FCAS liegt eine Mutation im NLRP3-Gen zugrunde, die dazu führt, dass hohe Mengen an aktivem IL-1β und IL-18 gespalten und ausgeschieden werden. Diese Mutationen in angeborenen Immunzellen wie Monozyten und neutrophilen Granulozyten führen zu systemisch erhöhten Spiegeln entzündungsfördernder Zytokine, wodurch eine positive Rückkopplungsschleife entsteht, die die Entzündung verschlimmert.
Dank der Aufklärung und Klassifizierung dieser Erkrankungen haben Wissenschaftler Immuntherapien entwickelt, die die Menge an zirkulierendem TNF und IL-1β verringern. Diese Medikamente, wie Etanercept und Anakinra, sind in der Lage, an diese Zytokine zu binden und sie zu binden. Die Blockade der abnormal sezernierten Zytokine lindert die systemischen Entzündungssymptome, die Menschen mit autoinflammatorischen Syndromen ertragen müssen, wie Fieber, Hautausschläge, Bauchschmerzen, Bindehautentzündung und Kälteempfindlichkeit (FCAS).