Patientin 3: Verwendung von Anti-PLA2R-Antikörpertests im Serum als Entscheidungshilfe für die Behandlung
Eine 20-jährige Frau stellte sich mit einer seit sechs Monaten bestehenden „Schwellung“ ihrer Augenlider sowie einer Schwellung der unteren Extremitäten und einer Gewichtszunahme vor. Sie wurde an einen Nephrologen überwiesen, nachdem die Urinanalyse eine 3+ Proteinurie ergeben hatte. Ihre Laborwerte ergaben ein Serumkreatinin von 0,4 mg/dl, ein Serumalbumin von 2,1 g/dl, ein Gesamtcholesterin von 263 mg/dl und eine Proteinurie von 4300 mg/d. Die Tests auf Lupus, Hepatitis und HIV waren negativ. Eine Nierenbiopsie ergab MN mit positiver IF-Färbung für PLA2R. Angesichts der 6-monatigen Dauer des periorbitalen Ödems und der ausgeprägten Hypoalbuminämie schlug ihr Nephrologe eine Tacrolimusbehandlung vor. Sie holte eine zweite Meinung ein.
Wir begannen mit der Überprüfung des Anti-PLA2R-Antikörpertiters im Serum, der einen Wert von 1:640 ergab. Bei Patienten mit positiver IF-Färbung für das PLA2R-Antigen in der Nierenbiopsie ist die Überprüfung des Serum-Antikörperspiegels immer noch sinnvoll. Erstens scheinen Patienten mit niedrigen oder negativen Serumspiegeln die größten Chancen auf eine Spontanremission zu haben, die bei 40% der Patienten mit niedrigen Titern (6) und bei 80% der Patienten mit negativen Titern (7) liegen. Nach der Hypothese der „Niere als Senke“ (2) werden Anti-PLA2R-Antikörper im Serum erst dann nachweisbar, wenn die Pufferkapazität der Niere überschritten ist, weshalb niedrige oder negative Titer auf eine geringe Antikörperbelastung und eine relativ milde Erkrankung hindeuten können. Zweitens können, wie bei diesem Patienten, diejenigen mit mäßigen bis hohen Werten mit seriellen Anti-PLA2R-Werten verfolgt werden, um Anzeichen für eine immunologische Remission zu erkennen. Da es keine einheitliche Definition für „niedrige“ bzw. „hohe“ Anti-PLA2R-Titer gibt, ist es am zuverlässigsten, diese Titer anhand von seriellen Veränderungen der Werte und nicht anhand absoluter Werte zu verwenden. Die Überprüfung von seriellen Anti-PLA2R-Titern zu einem frühen Zeitpunkt im Krankheitsverlauf, während ein Patient konservativ behandelt wird, kann die herkömmliche Methode der Überwachung solcher Patienten mit 24-Stunden- oder Spot-Urin-Proteinproben ersetzen (8). Serielle Anti-PLA2R-Tests ermöglichen es dem Arzt, die immunologische Remission zu überwachen, die im Durchschnitt 3-6 Monate vor der klinischen Remission eintritt, unabhängig davon, ob die Remission spontan oder medikamentös induziert ist (9). De Vriese et al. (3) schlugen kürzlich einen Behandlungsalgorithmus für MN vor, bei dem Anti-PLA2R-Titer je nach Höhe des Anfangstiters monatlich oder alle zwei Monate kontrolliert werden, um die Einleitung einer Immunsuppression (steigende Titer), die Modifizierung der Immunsuppression (gleichbleibende Titer) und die Beendigung der Immunsuppression (>90 % Titerabfall) zu steuern.
Die Patientin wurde auf Lisinopril, Atorvastatin und Furosemid eingestellt, woraufhin sich ihr Ödem zurückbildete. Wiederholte Labortests 3 Monate später zeigten ein stabiles Kreatinin (0,3 mg/dl), eine steigende Proteinurie (5900 mg/d), eine unveränderte Hypoalbuminämie (2,0 g/dl) und Hypercholesterinämie (266 mg/dl). Da es keine Anzeichen für eine klinische Remission und eine steigende Proteinurie gibt, und dies >9 Monate nach Beginn der Symptome, würde der traditionelle proteinurie-basierte Algorithmus für MN bei dieser Patientin die Einleitung einer Immunsuppression vorschlagen (8). Ihr Anti-PLA2R-Antikörpertiter im Serum lag jedoch wieder bei 1:320, also bei der Hälfte ihres früheren Wertes. In der Erwartung, dass der sich abzeichnenden Immunremission eine klinische Remission folgen würde, wurde die konservative Behandlung allein fortgesetzt. In den nächsten 6 Monaten sank ihr Titer weiter auf 1:160 und 1:80, mit entsprechenden Verbesserungen der Proteinurie (auf <2000 mg/d) und der Albuminämie (auf 3,1 g/dl).
Diese Patientin sollte weiterhin Anti-PLA2R-Titer kontrollieren lassen. Das Erreichen eines negativen Anti-PLA2R-Status bei einem zuvor positiven Patienten ist ein wichtiger Maßstab für die Behandlung, da der Antikörperstatus am Ende der Therapie nachweislich die langfristigen Ergebnisse vorhersagt. In einer Studie befanden sich beispielsweise 14 von 24 (58 %) Antikörper-negativen Patienten nach 5 Jahren in anhaltender Remission, verglichen mit null von neun (0 %) Antikörper-positiven Patienten (10). Darüber hinaus können steigende Anti-PLA2R-Titer bei einem Patienten, dessen Krankheit in klinischer Remission zu sein scheint, auf einen bevorstehenden Rückfall hindeuten und sollten die Überwachung des Arztes auf ein solches Ereignis verstärken.
In der relativ kurzen Zeit, seit PLA2R als das spezifische Podozyten-Antigen beschrieben wurde, das für die Auslösung der Immunkomplexbildung mit zirkulierenden Autoantikörpern bei der Mehrheit der Patienten mit primären MN verantwortlich ist, ist der PLA2R-Test zu einem Standardbestandteil der MN-Diagnose geworden und verspricht, ein wichtiges Instrument für die Langzeitbehandlung von Patienten mit MN zu werden (Abbildung 1). Die oben genannten Patienten veranschaulichen ein Paradigma der translationalen Medizin vom Labor zum Krankenbett, denn die Fortschritte aus wegweisenden Proteomstudien haben die Versorgung, die Nephrologen anbieten können, rasch verändert.
Der Einsatz von Serum-Antiphospholipase-A2-Rezeptor (Anti-PLA2R)-Antikörpertests und Biopsie-PLA2R-Antigenfärbung bei der Diagnose und Behandlung von Patienten mit membranöser Nephropathie (MN) hängt vom Zeitpunkt dieser Tests ab.