Steven M. Horwitz, MD
CD30-positive periphere T-Zell-Lymphome (PTCL) sind selten und schwer zu behandeln, und in einer Zusammenfassung der Forschung kam Steven M. Horwitz, MD, auf der Pan Pacific Lymphoma Conference 2018 in Maui, Hawaii, zu dem Schluss, dass bis zur Entwicklung besserer Optionen die beste verfügbare Strategie die Standardtherapie ist.
„Im Moment tun Sie einfach das, was Sie für andere Arten von PTCL tun. In unserem Zentrum ist das CHOEP und eine Transplantation für Patienten, die dafür in Frage kommen. Manche Leute geben CHOP, manche Leute konsolidieren nicht“, sagte Horwitz, ein assoziiertes Mitglied des Lymphoma Service am Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, New York.
In seiner Übersichtsarbeit erörterte Horwitz PTCL mit Schwerpunkt auf Subtypen mit hoher CD30-Expression sowie Daten, die den Einsatz von Brentuximab Vedotin (BV, Adcetris) beim anaplastischen großzelligen Lymphom (ALCL) und anderen Arten von PTCL in der Rezidiv- und Upfront-Einstellung leiten.
Unter den primären kutanen ALCL, ALCL ALK-positiven und ALCL ALK-negativen Erkrankungen hat das PLTC die schlechteste Prognose, wenn >80% der Zellen CD30-positiv sind, bemerkte er und zitierte Daten des International T-cell Classification Project.1
Unter Berufung auf eine separate Studie stellte Horwitz fest, dass die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS) von Patienten mit ALK-positivem ALCL bei 33 % lag, während sie bei ALK-negativer Erkrankung nach dem International Prognostic Index (IPI) 13 % betrug. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Anthrazyklin-basierte Therapieschemata wie CHOP die Standard-Erstlinientherapie für systemisches ALCL sind, aber bei vielen Patienten mit ALK-negativem ALCL unwirksam sind, so dass häufig eine konsolidierende autologe Stammzelltransplantation folgt.2
Eine Untersuchung der deutschen Studiengruppe für hochgradige Non-Hodgkin-Lymphome ergab positive Daten zum ereignisfreien Überleben für die Zugabe von Etoposid zu CHOP bei PTCL-Subtypen,3 was Horwitz zu der Bemerkung veranlasste, dass bei ALK-positiven Erkrankungen „ich allmählich immer mehr davon überzeugt bin, dass die Zugabe von Etoposid wirklich hilft.“
Die Autoren der Studie stellten fest, dass die Ergebnisse von CHOEP bei Patienten mit ALK-positivem ALCL „ausgezeichnet sind“, obwohl Patienten mit ALK-negativem ALCL, PTCL oder angioimmunoblastischem T-Zell-Lymphom (AITL) vergleichsweise gut abschneiden, wenn der IPI niedrig ist (≤ 1). Die Autoren empfahlen die Verwendung von CHOP plus Etoposid für jüngere Patienten mit T-Zell-Lymphom als Erstlinientherapie, um möglicherweise eine frühe Progression oder einen Rückfall zu reduzieren und mehr Patienten zur Transplantation zu bringen.
In einer von Horwitz zitierten Arbeit aus dem Jahr 2014 überprüften die Forscher den prognostischen Wert von DUSP22- und TP63-Rearrangements. Die Studie umfasste Patienten mit ALK-negativem ALCL (n = 73) und ALK-positivem ALCL (n = 32). Die wichtigsten Ergebnisse waren, dass DUSP22- und TP63-Rearrangements bei ALK-negativen ALCLs in 30 % bzw. 8 % der Fälle vorhanden sind und dass DUSP22-Rearrangements eine ähnlich günstige Prognose wie bei ALK-positiven ALCLs haben.4
Brentuximab Vedotin
„Man kann Patienten, die ALK-positiv sind, in eine Reihe von genetischen Subtypen einteilen, und das hat unsere Interpretation der älteren Literatur etwas verwirrt“, sagte Horwitz. Die Ergebnisse zeigten, dass das DUSP22-Rearrangement ein günstiges Merkmal bei ALK-positiver Erkrankung ist, selbst bei Patienten, die sich keiner Transplantation unterzogen haben, fügte er hinzu. „Es wäre wirklich schön, dies in einer größeren Studie bestätigt zu sehen“, sagte Horwitz. „Wenn wir an Patienten mit einem Rezidiv denken, ist der datengestützte gezielte Ansatz viel stärker“, sagte Horwitz. „Die zugelassenen Wirkstoffe für rezidivierende T-Zell-Lymphome sind meist allesamt für alle Patienten geeignet. Sie sind nicht wirklich nach Subtypen geordnet, mit Ausnahme von Brentuximab Vedotin“, das bei ALCL hohe Ansprechraten und eine hohe Zahl kompletter Reaktionen gezeigt hat, sagte er.
An einer Studie zu BV bei rezidiviertem/refraktärem systemischem ALCL (sALCL) nahmen 58 Patienten teil, von denen jeder im Durchschnitt zwei vorherige Chemotherapien erhalten hatte. Die objektive Ansprechrate (ORR) lag bei 86% (95% CI, 74,6-93,9) und die vollständige Ansprechrate (CR) bei 57% (95% CI, 43,2-69,8). Die mediane Dauer des Ansprechens bei Patienten mit CR betrug 13,2 Monate.5
„Etwa ein Viertel der Patienten in dieser Studie war ALK-positiv, und etwa ein Viertel wies bei Studienbeginn eine Hautläsion auf. Die wirklichen Langzeit-Responder, die Patienten, die über mehrere Jahre hinweg von der Behandlung profitierten, waren in erster Linie die Patienten, die eine CR hatten, unabhängig davon, ob sie transplantiert wurden oder nicht“, sagte Horwitz.
„Die Patienten hatten eine CR und blieben dann ohne zusätzliche Therapie in Langzeitremission. Eine der Fragen war, ob es sich dabei um kutane Patienten handelte. Es sieht so aus, als ob man mit diesem Medikament zumindest in der Rezidivsituation einen langfristigen Nutzen mit einer Transplantation erzielen kann, und es besteht zumindest die Chance, dass die Patienten mit einer ALK-Konsolidierung in einer langfristigen Remission bleiben“, sagte er.
Eine Phase-II-Studie mit Brentuximab bei r/r-PTCL ergab eine ORR von 54 % bei 13 Patienten mit AITL; 33 % bei 22 Patienten mit PTCL/nonspecified (NOS); und eine CR von 38 % in der AITL-Gruppe und 14 % in der PTCL/NOS-Kohorte. Horwitz, Hauptautor der Studie, sagte, dass 79 % der einzelnen Patienten (n = 29) eine Tumorverkleinerung erreichten.1
„Diese Studie war wirklich für alle Patienten offen. Bei einer ganzen Reihe von Patienten konnten wir keine CD30-Positivität feststellen, und diese wurden als negativ eingestuft. Die Ergebnisse sind anständig. Selbst bei Patienten mit geringer CD30-Expression lag die Gesamtansprechrate bei 41 %.“
Positive Ergebnisse lieferte auch eine Phase-I-Studie zu BV in der Erstbehandlung von Patienten mit CD30-positivem PTCL. Die Studie untersuchte BV in Kombination mit CHOP oder in Kombination mit CHOP ohne Vincristin (CHP). Patienten, die auf die Therapie ansprachen, erhielten in beiden Studienarmen weiterhin BV als Einzelwirkstoff. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass beide Therapieschemata bei neu diagnostizierten Patienten mit CD30-positivem PTCL Sicherheit und Handhabbarkeit bieten und eine erhebliche Antitumoraktivität aufweisen.6
Die ORR betrug 100 % und die CR-Rate 88 %. Ein Patient mit partiellem Ansprechen wurde unter der BV-Monotherapie zu einer CR. „Die meisten Patienten erhielten anschließend eine Erhaltungstherapie mit Brentuximab, und die meisten erhielten alle 16 Dosen. Niemand wurde konsolidiert“, sagte Horwitz. „Die Toxizitäten sind wirklich das, was man bei einer Kombinationschemotherapie mit Brentuximab erwarten würde – Übelkeit, periphere Neuropathie. Es ist nichts wirklich Unerwartetes aufgetreten.“
Es lohnt sich, auf die Ergebnisse von ECHELON-2 zu warten, bei dem die Rekrutierung vor einem Jahr abgeschlossen wurde und bei dem mehr als 400 Patienten nach dem Zufallsprinzip für BV plus CHP gegenüber Placebo plus CHOP ausgewählt wurden, so Horwitz. Die meisten Patienten haben ALCL, entweder ALK-positiv oder ALK-negativ.
Abschließend sagte Horwitz, dass ECHELON-2 dazu beitragen wird, die Debatte darüber zu führen, ob ein auf CD30 abzielender Ansatz bei aggressiven T-Zell-Lymphomen einen Unterschied machen wird. „Sobald wir dies wissen, könnte sich vieles von dem ändern, was wir als angemessene Vorabbehandlung für ALCL oder vielleicht sogar für CD30-positive PTCL ansehen.“
- Horwitz SM. Therapy for CD 30+ PTCL Subtypes. In: Proceedings from the 2018 Pan Pacific Lymphoma Conference; July 16-20, 2018; Maui, Hawaii.
- Hapgood G, Savage KJ. Die Biologie und das Management des systemischen anaplastischen großzelligen Lymphoms. Blood. 2015;126(1):17-25. doi: 10.1182/blood-2014-10-567461.
- Schmitz N, Trümper L, Ziepert M, et al. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood. 2010;116(18):3418-3425. doi: 10.1182/blood-2010-02-270785.
- Parrilla Castellar ER, Jaffe ES, Said JW, et al. ALK-negatives anaplastisches großzelliges Lymphom ist eine genetisch heterogene Erkrankung mit sehr unterschiedlichen klinischen Ergebnissen. Blood. 2014;124(9):1473-1480. doi: 10.1182/blood-2014-04-571091.
- Pro B, Advani R, Brice P, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol. 2012;30(18):2190-2196. doi: 10.1200/JCO.2011.38.0402.
- Fanale MA, Horwitz SM, Forero-Torres A, et al. Brentuximab vedotin in the front-line treatment of patients with CD30+ peripheral T-cell lymphomas: results of a phase I study. J Clin Oncol. 2014;32(28):3137-3143. doi: 10.1200/JCO.2013.54.2456.