Die Studie ist eine randomisierte, interventionelle, vergleichende Phase-III-Studie. 10000 erwachsene männliche und weibliche Patienten mit positiver COVID-19-Diagnose, die die unten aufgeführten Einschlusskriterien erfüllen, werden in die Studie aufgenommen.
Isotretinoin (13cis RA) ist möglicherweise in der Lage, den Eintritt von COVID-19 über eine Herabregulierung von ACE2, AT1-Protein und Ang II-vermittelter intrazellulärer Kalziumfreisetzung zu hemmen und nicht über eine Hemmung von Interleukin-6 (IL-6), und dies wird wie folgt diskutiert:
Die durch SARS-COV-2 verursachte COVID-19-Pandemie hat über 2.000.000 Menschen infiziert und über 150.000 Todesfälle verursacht. Ein wichtiges zelluläres Schlüsselprotein, das für den Eintritt des Virus erforderlich ist, ist das Angiotensin-konvertierende Enzym 2 (ACE2), dessen Expression in vielen Geweben nachgewiesen wurde, darunter Alveolarepithelzellen vom Typ II in der Lunge, Mundschleimhaut, Darm, Herz, Niere, Endothel und Haut. ACE2-exprimierende Zellen können als Heimzellen fungieren und sind anfällig für SARS-CoV-2-Infektionen, da der ACE2-Rezeptor das Eindringen und die Replikation des Virus in die Zellen erleichtert. In einer Studie wurde nachgewiesen, dass Patienten mit Bluthochdruck und Diabetes mellitus möglicherweise ein höheres Risiko für eine SARS-CoV-2-Infektion haben, da diese Patienten häufig mit ACE-Hemmern (ACEIs) oder Angiotensin-II-Typ-I-Rezeptorblockern (ARBs) behandelt werden, von denen bereits früher angenommen wurde, dass sie die ACE2-Expression erhöhen. In einer anderen Studie von Sinha et al., die einen öffentlich zugänglichen CMAP-Datensatz (Connectivity Map) mit transkriptomischen Profilen vor und nach einer medikamentösen Behandlung in Zelllinien für über 20 000 kleine Moleküle analysierten, war Isotretinoin der stärkste Down-Regulator von ACE2-Rezeptoren. Andererseits fanden sie in CMAP 6 Medikamente, die derzeit in klinischen Studien zur Behandlung von COVID-19 untersucht werden (Chloroquin, Thalidomid, Methylprednisolon, Losartan, Lopinavir und Ritonavir, von clinicaltrials.gov), von denen keines die ACE2-Expression signifikant veränderte (P>0.1) Darüber hinaus zeigte eine andere Studie, dass Isotretinoin ein potenzieller Inhibitor der Papain-ähnlichen Protease (PLpro) ist, eines Proteins, das von SARS-CoV-2-Genen kodiert wird und als eines der Proteine gilt, die bei der COVID-19-Behandlung durch ein zielgerichtetes virtuelles Ligandenscreening ins Visier genommen werden sollten.
Vorangegangene Studien über das verwandte schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus (SARS-CoV) und SARS-CoV FP haben gezeigt, dass Kalzium (Ca2+) über eine Ca2+-Bindungstasche mit konservierten Glutaminsäure- (E) und Asparaginsäureresten (D) eine wichtige Rolle für die fusogene Aktivität spielt. Es wurde nachgewiesen, dass intrazelluläres Ca2+ die Infektion mit MERS-CoV WT PPs um etwa das Zweifache erhöht und dass E891 ein entscheidender Rest für die Ca2+-Interaktion ist. Die Elektronenspinresonanz zeigte, dass diese Verstärkung darauf zurückzuführen ist, dass Ca2+ die fusionsrelevante Membranordnung von MERS-CoV FP erhöht. Interessanterweise zeigte die isothermische Kalorimetrie-Titration, dass MERS-CoV FP ein Ca2+ bindet, im Gegensatz zu SARS-CoV FP, das an zwei Ca2+-Ionen bindet.
Angiotensin II erhöht die intrazelluläre Kalziumaktivität in Podozyten des intakten Glomerulus. Der L-Typ-Ca2+-Kanalblocker Nicardipin hatte keinen Einfluss auf den Ang II-vermittelten Anstieg, und es wurde postuliert, dass die Bindung von SARS-CoV-2 an ACE2 die restliche ACE2-Aktivität abschwächen und das ACE/ACE2-Gleichgewicht in einen Zustand erhöhter Angiotensin-II-Aktivität verschieben könnte, was zu einer pulmonalen Vasokonstriktion und zu entzündlichen und oxidativen Organschäden führt, die das Risiko einer akuten Lungenverletzung (ALI) erhöhen. AngII reguliert über AT1-Rezeptoren viele proinflammatorische Gene wie vaskuläres Zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1), interzelluläres Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1) und Interleukin-6 (IL-6).30 13cis RA regulierte jedoch das AT1-Protein spezifisch in einer dosis- und zeitabhängigen Weise herunter. Die Herabregulierung der AT1-Expression führt zu einer verringerten AngII-vermittelten intrazellulären Kalziumfreisetzung. Ähnlich wie die Herabregulierung des Rezeptors führte die Behandlung mit 13cRA zu einer signifikanten Verringerung der AT1-mRNA.13cRA hat einen Glukose- und RAR/RXR-unabhängigen Mechanismus für die Transkriptionshemmung von AT1,
Isotretinoin (13cis RA) und ATRA können möglicherweise die COVID 2019-Infektion über die Induktion der antiviralen Immunität hemmen, und dies wird wie folgt diskutiert:
Da eine wirksame Immunantwort gegen Virusinfektionen von der Aktivierung zytotoxischer T-Zellen abhängt, die die Infektion durch Abtötung virusinfizierter Zellen beseitigen können, ist die Erhöhung der Anzahl und Funktion der T-Zellen bei COVID-19-Patienten für eine erfolgreiche Genesung von entscheidender Bedeutung. In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde festgestellt, dass 82,1 % der COVID-19-Fälle eine niedrige Anzahl zirkulierender Lymphozyten aufwiesen. Ein CoV infiziert Makrophagen, und die Makrophagen präsentieren den T-Zellen CoV-Antigene. Dieser Prozess führt zur Aktivierung und Differenzierung der T-Zellen, einschließlich der Produktion von Zytokinen, die mit den verschiedenen T-Zell-Untergruppen (Th17) assoziiert sind, gefolgt von einer massiven Freisetzung von Zytokinen zur Verstärkung der Immunantwort. Die fortgesetzte Produktion dieser Mediatoren aufgrund der viralen Persistenz wirkt sich negativ auf die NK- und CD8-T-Zellaktivierung aus. CD8-T-Zellen produzieren jedoch sehr wirksame Mediatoren zur Beseitigung von CoV. Die Faktoren, die die Verringerung der Anzahl und den Aktivierungsstatus der T-Zellen bei COVID-19-Patienten verursachen könnten, sind jedoch noch nicht untersucht worden.
Eine kürzlich durchgeführte Studie an 522 COVID-Patienten und 40 gesunden Kontrollpersonen aus zwei Krankenhäusern in Wuhan, China, hat gezeigt, dass die Anzahl der T-Zellen negativ mit der IL-6-, IL-10- und TNF-α-Konzentration im Serum korreliert ist, wobei die Patienten in der Rückbildungsphase geringere IL-6-, IL-10- und TNF-α-Konzentrationen und wiederhergestellte T-Zellzahlen aufweisen. T-Zellen von COVID-19-Patienten weisen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen signifikant höhere Konzentrationen des erschöpften Markers für den programmierten Zelltod (PD-1) auf. Darüber hinaus konnte eine zunehmende PD-1- und Tim-3-Expression auf T-Zellen festgestellt werden, wenn die Patienten vom Prodromalstadium in ein Stadium mit ausgeprägten Symptomen übergingen, was ein weiterer Hinweis auf eine T-Zell-Erschöpfung ist. Die Erschöpfung der T-Zellen ist ein fortschreitender Verlust der Effektor-Funktion aufgrund einer anhaltenden Antigenstimulation, die für chronische Infektionen charakteristisch ist. Die Hemmung der dendritischen Zellen steht im Zusammenhang mit der Erschöpfung der CD8+ T-Zell-Polyfunktionalität während einer chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion. CD8-T-Zellen produzieren sehr wirksame Mediatoren zur Beseitigung von nCoV2019.
Dendritische Zellen (DCs) spielen eine Schlüsselrolle bei angeborenen und adaptiven Immunantworten. Als die stärksten antigenpräsentierenden Zellen im Organismus stimulieren sie wirksam die Aktivierung von T-Lymphozyten und B-Lymphozyten und verbinden so angeborene und adaptive Immunität. Unreife DCs haben eine starke Migrationsfähigkeit, und reife DCs können T-Zellen in der zentralen Verbindung von Start, Regulierung und Aufrechterhaltung von Immunantworten wirksam aktivieren. Wird der Reifungsprozess von DCs blockiert, wirkt sich dies direkt auf die Einleitung der nachfolgenden adaptiven Immunantwort aus. MERS-CoV-2 ist in der Lage, menschliche dendritische Zellen und Makrophagen in vitro zu beeinflussen; die produktive Replikation des Coronavirus des Mittleren Ostens in von Monozyten abgeleiteten dendritischen Zellen moduliert die angeborene Immunantwort.
In einer anderen Studie wurde vorgeschlagen, dass der C -C-Chemokinrezeptor Typ 4 (CCR4) zur Prägung der T-Zellen in der Lunge beiträgt. Es wurde festgestellt, dass Lungen-DCs die Expression von CCR4 auf T-Zellen induzieren. Durch Lungen-DCs aktivierte T-Zellen wandern effizienter in die Lunge und schützen im Vergleich zu T-Zellen, die durch DCs aus anderen Geweben aktiviert wurden, effektiver vor Influenza. Lim und Kollegen schlugen vor, dass CXCR4 eine Rolle bei der Migration von CD8+ T-Zellen in das Gewebe der Atemwege spielt
Die Hemmung der dendritischen Zellen ist mit der Erschöpfung der CD8+ T-Zell-Polyfunktionalität während einer chronischen Hepatitis C-Virusinfektion verbunden. CD8-T-Zellen produzieren sehr wirksame Mediatoren zur Beseitigung von nCoV2019
Das Vorhandensein von RA in verschiedenen Geweben ist für die Immuninduktion und die Bekämpfung von Virusinfektionen von großer Bedeutung. So ist RA beispielsweise im Dünndarm in hohen Konzentrationen vorhanden, was auf die Verstoffwechselung von Nahrungsvitamin A durch Darmepithelzellen zurückzuführen ist. In dieser lokalen Umgebung aktiviert RA dendritische Zellen (DCs) und regt sie an, zu CD103+ DCs zu werden, die RA produzieren.3, 4CD103+ DCs sind wandernde Zellen, die naive T-Zellen in mesenterialen Lymphknoten aktivieren, um zu Effektor-T-Zellen zu werden, die sowohl zur intestinalen Homöostase als auch zur Immunität beitragen.und auch RA ist ein wichtiges Signal, das IgA-produzierende B-Zellen induziert. Die T-Zellen und B-Zellen, die den Darm ansteuern, spielen eine wichtige Rolle beim Schutz des Verdauungstrakts vor Krankheitserregern.
Retinsäure (atRA) kann die spontane Apoptose aktivierter menschlicher T-Lymphozyten in vitro hemmen. 13-cis-RA aktiviert die Th2-Zytokinproduktion und erhöht die Zahl der zirkulierenden dendritischen Zellen.
Der Studienleiter vermutet, dass die Lymphopenie und Erschöpfung der T-Zellen auf eine Infektion der dendritischen Zellen (DCs) und eine Hemmung durch MERS-CoV-2 zurückzuführen ist.
Retinsäure hat tiefgreifende Auswirkungen auf die Zellproliferation und -differenzierung. Darüber hinaus wurde berichtet, dass ATRA sowohl entzündungshemmende als auch immunregulierende Wirkungen hat. Jüngste Studien haben gezeigt, dass die Expression von FOXP3 und die Immunfunktion von regulatorischen T-Zellen (Tregs) durch ATRA sowohl bei Patienten als auch in Mausmodellen verstärkt werden können. .13Retinsäure (RA) wird von einer Reihe von Zelltypen produziert, darunter Makrophagen und dendritische Zellen, die retinale Dehydrogenasen exprimieren, die Vitamin A in seinen wichtigsten biologisch aktiven Metaboliten, all-trans RA, umwandeln. All-trans-RA bindet sich an seine nuklearen Retinsäurerezeptoren, die in lymphatischen Zellen exprimiert werden und als Transkriptionsfaktoren die Homing- und Differenzierungsprozesse von Zellen regulieren. Die RA-Produktion durch CD103+ dendritische Zellen und Alveolarmakrophagen wirkt mit TGF-b zusammen, um die Umwandlung naiver T-Zellen in Foxp3+ regulatorische T-Zellen zu fördern und dadurch die Schleimhauttoleranz aufrechtzuerhalten
So erwartet der Studienleiter eine hohe Induktion dendritischer Zellen (DCs) durch die Behandlung mit Retinsäure, die zur Aktivierung und Migration von T-Zellen mit weniger Erschöpfungserscheinungen führen wird.
Gemäß diesem Protokoll wird die Behandlung mit Retinsäure FOXP3 und CD8+, CD4+, CD25+ induzieren,FOXP3+ Tregs, deren Fehlen während einer akuten Infektion die Fähigkeit des Wirts, Gewebeschäden zu begrenzen, verändert und T-Zellen, die bei COVID-19-Patienten dramatisch reduziert waren, dazu veranlasst, ihre antivirale und entzündungshemmende Wirkung auszuüben und Lungenzellen und Nervenzellen vor der entzündlichen und zerstörerischen Wirkung von IL-6, IL-1 und TNF-α zu schützen, die bei COVID-2019-Patienten induziert und stark exprimiert werden.
Forscher aus Wenzhou, China, untersuchten klinische Labormerkmale einschließlich der Lipidwerte von Patienten mit COVID 19. Sie stellten fest, dass der Cholesterinspiegel von Patienten, die mit COVID 19 infiziert sind, im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen drastisch abnimmt. Die Studie liefert Daten, die darauf hindeuten, dass der Cholesterinspiegel in den frühen Stadien der Infektion recht schnell abnimmt und mit der Erholung des Patienten wieder ansteigt. Dies deutet darauf hin, dass Cholesterin eine wichtige Rolle bei der Abwehr solcher Infektionen spielen kann. Nach unserem Protokoll, das sich auf frühere Studien stützt, hat der Studienleiter nachgewiesen, dass ein enger Zusammenhang zwischen Immunsystem und Cholesterinspiegel besteht.Wenn der Cholesterinspiegel niedrig ist, insbesondere bei Virusinfektionen wie der COVID 2019-Infektion, wird das Immunsystem beeinträchtigt und die antiviralen Immunzellen werden herabgesetzt und gehemmt :-
Zelluläres Cholesterin ist ein Bestandteil der Plasmamembran und ist auch für die Zellproliferation unerlässlich. Die Regulierung des intrazellulären Cholesterinspiegels wurde als Mechanismus zur Regulierung der Proliferation von T-Zellen und Makrophagen vorgeschlagen. Der intrazelluläre Cholesterinspiegel wird durch zwei konkurrierende Wege reguliert, die Cholesterinaufnahme und den Cholesterinefflux, und ABCA1 spielt eine wichtige Rolle im Cholesterinefflux-Weg. ATRA induziert die ABCA1-Expression und den ABCA1-abhängigen Cholesterin-Efflux in aktivierten primären humanen CD4+ T-Zellen, was darauf hindeutet, dass RA die T-Zellfunktionen durch Regulierung des zellulären Cholesterinspiegels beeinflussen könnte.
ATRA regelt die ABCA1-Expression nur in aktivierten CD4+ T-Zellen hoch, was darauf hindeutet, dass die Induktion von ABCA1 durch ATRA und 13 cis-Retinsäure eine wichtige Rolle bei der Immunantwort spielen könnte.
Retinsäure und Leber-X-Rezeptor-Agonist hemmen synergistisch die HIV-Infektion in CD4+ T-Zellen durch Hochregulieren des ABCA1-vermittelten Cholesterin-Effluxes.
Der Studienleiter erwartet also, dass die Behandlung mit Retinsäure T-Zellen und entzündungshemmende regulatorische T-Zellen sowie T-Helfer-Zellen über den Cholesterin-Efflux und die Induktion des ATP-bindenden Kassettentransporters (ABCA1) in hohem Maße induziert, Lungen- und Nervenzellen schützt und die COVID 2019-Infektion hemmt.
Das Genom des Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus wird durch das Melanomdifferenzierungs-assoziierte Protein-5 (MDA5), das Retinsäure-induzierbare Gen-1 (RIG-1) und den endosomalen Toll-like-Rezeptor 3 (TLR3) als pathogen-assoziierte molekulare Muster erkannt. Diese Erkennung führte zur Bildung von Typ-1-Interferon (IFN1). Als Ausweichmechanismus synthetisieren die Viren Proteine, die die Produktion von IFN1 in der Bahn behindern.
RA wirkt auch direkt auf Makrophagen sowohl an Schleimhautstellen als auch an anderen immunologischen Stellen. AtRA moduliert die Aktivierung peritonealer Makrophagen durch Endotoxin und IFN-γ, indem es die TNF-Produktion und die Synthese von Stickstoffmonoxid (NO) unterdrückt.
RA hemmt außerdem die Expression von PGE2 und COX-2 und die Freisetzung von TNF, die durch bakterielles Lipopolysaccharid (LPS) in peritonealen Makrophagen der Maus induziert werden.
In einer Studie wurde kürzlich berichtet, dass die Substanz (ATRA) präventive Wirkungen auf die Lungenfibrose hat, indem sie die IL-6-abhängige Proliferation und die TGF-β1-abhängige Transdifferenzierung von Lungenfibroblasten hemmt. Eine weitere Studie zeigte, dass 13-cis-Retinsäure und andere Retinoid-Analoga die IL-1-induzierte IL-6-Produktion hemmen und dass dieser Effekt analogspezifisch und zumindest teilweise transkriptionsvermittelt ist. Dieser Effekt war dosisabhängig mit einer IC50 von 10(-7) M RA und einer signifikanten Hemmung bei RA-Dosen von nur 10(-8) M. Die IL-10-Produktion wurde durch die Verabreichung von ATRA gehemmt.
Eine Studie zeigte, dass TLR3(-/-), TLR4(-/-) und TRAM(-/-)-Mäuse anfälliger für SARS-CoV sind als Wildtyp-Mäuse, aber nur einen vorübergehenden Gewichtsverlust und keine Sterblichkeit als Reaktion auf die Infektion aufweisen. Im Gegensatz dazu sind Mäuse, denen der TLR3/TLR4-Adaptor TRIF fehlt, sehr anfällig für eine SARS-CoV-Infektion und zeigen einen erhöhten Gewichtsverlust, eine höhere Sterblichkeitsrate, eine verminderte Lungenfunktion, eine erhöhte Lungenpathologie und höhere Virustiter. Neue Studien zeigten, dass das hohe Niveau von IFN-α/β, das durch den TLR3-IRF3/IRF7-Weg und IFN-β produziert wird, der Grund für die Hemmung der DENV-Replikation ist. 13Cis-Retinsäure induzierte eine signifikante Hochregulierung des Toll-like-Rezeptors 3 (TLR3), was zu einer Immunantwort auf dsRNA-Zwischenprodukte führte, die teilweise während der CoV-2-Replikation erzeugt werden können TLR3 wird durch dsRNA sensibilisiert und Kaskaden von Signalwegen (IRFs bzw. NFκB-Aktivierung) werden aktiviert, um Typ-I-IFNs zu produzieren. Die Produktion von Typ-I-IFNs ist wichtig, um die Freisetzung von antiviralen Proteinen zum Schutz nicht infizierter Zellen zu verstärken. Manchmal können akzessorische Proteine von CoV die TLR3-Signalisierung stören und die dsRNA von CoV während der Replikation binden, um die TLR3-Aktivierung zu verhindern und die Immunreaktion zu umgehen. 13Cis-Retinsäure induzierte eine signifikante Hochregulierung des Toll-like-Rezeptors 3 (TLR3), des mitochondrialen antiviralen Signalproteins (MAVS) und des Retinoid-induzierten Gens I (RIG-I) sowie der Expression des IFN-Regulationsfaktors 1 in Abhängigkeit von der Zeit.
In weiteren Untersuchungen zeigten Tsai und Chen, dass das hohe Niveau von IFN-α/β, das durch den TLR3-IRF3/IRF7-Weg produziert wird, und IFN-β der Grund für die Hemmung der DENV-Replikation sind. In HUH-7-Zellen kann huTLR3 DENV-1 erkennen und die Expression von IFN-β induzieren, was wiederum die Expression von huTLR3 erhöhen kann. TLR3 induziert auch Typ I IFN während WNV.
Ärzte, die die kränksten Covid-19-Patienten behandeln, sind auf ein neues Phänomen gestoßen: Einige Menschen haben weit verbreitete Blutgerinnsel entwickelt, ihre Lungen sind mit winzigen Verstopfungen übersät, die verhindern, dass Sauerstoff in den Blutkreislauf und in den Körper gelangt.
Wie bei so vielen anderen Dingen im Zusammenhang mit der Covid-19-Reaktion lernen die Gesundheitsexperten auch über dieses Symptom im Eiltempo. Blutgerinnsel sind bei Patienten, die immobilisiert sind, häufig, aber bei einigen Covid-19-Patienten scheinen sie kleiner zu sein und weitaus schwerere Schäden zu verursachen. Ärzte berichten, dass sie Patienten mit Blutgerinnseln beobachten, die sich nicht nur in der Lunge, sondern auch in den Blutgefäßen bilden. Bei Autopsien wurden auch Blutgerinnsel in den Nieren und anderen Organen festgestellt, was nach Ansicht einiger Experten auf eine überwältigende Reaktion des Immunsystems auf das Virus hindeutet, das dem Körper Schaden zufügt
Retinsäure ist dafür bekannt, dass sie in vivo entzündungshemmende, blutplättchenhemmende und fibrinolytische Eigenschaften besitzt. Eine Studie untersuchte die in vitro thrombin- und thrombozytenaggregationshemmenden Aktivitäten von Retinsäure und Retinaldehyd: Retinsäure, Retinaldehyd und Retinol zeigten eine starke Hemmung von Thrombin mit IC50-Werten von 67μg/ml, 74μg/ml bzw. 152μg/ml für die Hemmung von Thrombin (Sigma) bzw. 49μg/ml, 74μg/ml und 178μg/ml für die Hemmung von Thrombin (Plasma). Unter den Vitaminen A und seinen Derivaten zeigte Retinsäure die höchste Hemmung beider Thrombinformen.
Isotretinoin (13cis RA) könnte in der Lage sein, die Infektion mit COVID 2019 zu hemmen, indem es die androgene Induktion und den Aktivierungseffekt von (DHT) auf die TMPRSS2-Expression umkehrt und dazu beiträgt, die Spaltung und Aktivierung sowohl des Spike-Proteins (S) von COVID 2019 als auch des viralen Rezeptors zu verhindern, und dies wird wie folgt diskutiert:
TMPRSS2 ist sowohl das am häufigsten veränderte Gen bei primärem Prostatakrebs als auch ein kritischer Faktor, der die zelluläre Infektion durch Coronaviren, einschließlich SARS-CoV-2, ermöglicht. Die Modulation seiner Expression durch Steroide könnte dazu beitragen, dass schwere Infektionen überwiegend bei Männern auftreten, und da TMPRSS2 keine bekannten unverzichtbaren Funktionen hat und Inhibitoren zur Verfügung stehen, ist es ein attraktives Ziel für die Prävention oder Behandlung von Virusinfektionen der Atemwege
TMPRSS2, ein wichtiger Regulator bei ProstatakrebsTMPRSS2 wurde erstmals bei Prostatakrebs identifiziert, kurz nachdem das Gen ursprünglich kloniert worden war. In Prostatakrebszelllinien wird die TMPRSS2-Expression als Reaktion auf Androgene stark erhöht. TMPRSS2 wird auf der luminalen Seite des Prostataepithels exprimiert, und seine Expression ist in Prostatakrebsgewebe im Vergleich zu nicht krebsartigem Prostatagewebe erhöht. Das TMPRSS2-Gen ist ein Partner in einem der häufigsten Genfusionsereignisse in soliden Tumoren: somatische Genumlagerungen, bei denen TMPRSS2 mit einem Mitglied der ETS-Familie onkogener Transkriptionsfaktoren, meist ERG, verbunden ist. Diese Fusion tritt bei etwa 50 % der primären Prostatakarzinome bei Männern europäischer Abstammung auf.während ERG normalerweise nicht durch Androgene reguliert wird, verbindet die Genfusion die Androgenrezeptor-Regulierungselemente von TMPRSS2 mit dem ERG-Gen. Das ERG-Gen wird folglich durch Androgenrezeptor-Signale gesteuert und ist bei Prostatakrebs, der die TMPRSS2:ERG-Fusion aufweist, stark ausgeprägt. Erstaunlicherweise ist die Prävalenz der TMPRSS2:ERG-Fusion bei Prostatatumoren schwarzer und asiatischer Männer geringer. Die Bedeutung dieser Tatsache für die derzeitige COVID-19-Pandemie ist unklar.TMPRSS2: ERG-Fusionskrebs hat auch eine Reihe von Risikofaktoren, die mit der hormonellen Signalübertragung zusammenhängen. Zum Beispiel haben Männer mit einer höheren genetisch bedingten Transkriptionsaktivität des Androgenrezeptors ein höheres Risiko für TMPRSS2: ERG-Fusion-positiver Prostatakrebs, nicht aber fusionsnegativer Prostatakrebs
TMPRSS2 ist ein Androgenrezeptor-Signalisierungszielgen und eine androgenregulierte Zelloberflächen-Serinprotease, die vorwiegend in Prostata- und Lungenepithelzellen exprimiert wird. TMPRSS2 wird normalerweise in der Prostata um ein Vielfaches stärker exprimiert als in jedem anderen menschlichen Gewebe, obwohl die normale(n) physiologische(n) Funktion(en) unbekannt bleiben. Wichtig ist, dass die TMPRSS2-Transkription im Gegensatz zu anderen TTSPs durch androgene Liganden und den Androgenrezeptor (AR) reguliert wird. Es besteht eine positive Korrelation zwischen AR und TMPRSS2 in mikrodisseziertem Primärtumorepithel (r2 = 0,39 ; p <0,001).
Dihydrotestosteron (DHT) induzierte signifikant und dramatisch die Expression des TMPRSS2-Proteins mit zwei Molekülmassen von 60 (in voller Länge) und 38 kDa (N-Terminus) in einer dosisabhängigen Weise
Daten von chinesischem Ausbruch zeigen, dass die Todesraten bei Männern fast 50 Prozent höher sind als bei Frauen, was darauf hindeutet, dass frühe Untersuchungen aus China darauf hindeuten, dass Frauen und Kinder weniger wahrscheinlich sterben als Männer, wenn sie sich mit dem Coronavirus infizieren. Die Sterblichkeitsrate bei Covid-19, der Krankheit, an der die mit dem Coronavirus Infizierten erkranken, ist für alle niedrig: nur 2,4 Prozent der 44 672 Personen in der chinesischen Studie starben. Obwohl sich etwa gleich viele Männer und Frauen anstecken, ist die Wahrscheinlichkeit, dass Männer einen so schweren Fall von Covid-19 entwickeln, dass sie sterben, größer.
Mehr als 70 Prozent der Coronavirus-Todesfälle in Italien betrafen Männer, aber die dortigen Wissenschaftler geben zu, dass sie über das Geschlechtergefälle verwundert sind. Mindestens 3.400 Menschen sind in Italien an der verheerenden Krankheit gestorben – gestern wurde bekannt, dass die Zahl der Todesfälle in Italien höher ist als in China – aber weniger als 1.000 von ihnen waren Frauen. Nach Angaben der italienischen Gesundheitsbehörde ist die Wahrscheinlichkeit, dass sich Männer mit der Krankheit anstecken, höher. 60 Prozent der bestätigten Fälle entfallen auf Männer. Eine frühere Analyse ergab, dass 80 Prozent der Todesfälle bei Männern und nur 20 Prozent bei Frauen auftraten – aber die Kluft hat sich im Laufe der Zeit verkleinert
Auf Grund dieser Daten glaubt der leitende Forscher, dass es einen starken Zusammenhang zwischen der hohen Sterblichkeitsrate bei Männern und der androgenen Wirkung gibt, insbesondere der Wirkung von DHT auf das TMPRSS2-Protein, das von Covid 2019 bei der Zellinvasion und dem Eindringen in die Zelle verwendet wird und je nach diesen Daten mit sechs Hormonen in Verbindung steht (DHT) , Der Forscher war in der Lage, Molke zu entdecken Frauen und Kinder weniger wahrscheinlich an der Krankheit zu sterben als Männer. So teilte der Forscher infizierten Patienten nach ihren sechs Hormon, weil TMPRSS2 ist ein Androgen-regulierten Zell-Oberfläche Serinprotease überwiegend in Prostata und Lunge Epithelzellen ausgedrückt.
Androgen (DHT) potenzielle Wirkung auf TMPRSS2 Ausdruck bei Kindern ist weniger als seine Wirkung bei Frauen und Männern, gefolgt von viralen Schweregrad und Vitalität bei Männern im Vergleich zu Kindern und Frauen.
Die potenzielle Wirkung von Androgenen (DHT) auf die TMPRSS2-Expression bei Frauen ist geringer als bei Männern, gefolgt von der viralen Schwere und Vitalität bei Männern im Vergleich zu Frauen.
So denkt der Studienleiter, dass einige Forscher die Rolle von Sexualsteroiden in der SARS-CoV-Pathogenese untersuchten, indem sie gonadektomierte und Kontrollpersonen nach der Infektion verglichen. Die Gonadektomie oder die Behandlung mit Flutamid, einem nicht-steroidalen Antiandrogen, hatte keinen Einfluss auf die Morbidität und Mortalität bei männlichen Mäusen nach einer tödlichen MA15-Infektion. Sie könnten sich in ihren Schlussfolgerungen geirrt haben, indem sie vorschlugen, dass Androgene keine Rolle bei der SARS-CoV-Pathogenese spielen, weil die Gonadektomie oder die Behandlung mit Flutamid die Konzentration von DHT und seinen Derivaten (5α-Androstan-3α,17β-Diol) in den Geweben und im Blut nicht vollständig beeinflusst oder hemmt, weil nach der Hemmung von Testosteron mit Flutamid . wird der Weg der DHT-Bildung aktiviert, um den gehemmten Testosteronspiegel zu kompensieren, so dass die TMPRSS2-Expression durch DHT signifikant induziert wird und die behandelten Tiere im Falle einer Flutamid-Behandlung nicht beeinträchtigt werden, aber im Falle einer Gonadektomie wird die Expression von TMPRSS2 durch DHT-Hemmung nur dann verringert, wenn nach der Gonadektomie eine gewisse Zeit vergangen ist, um sicherzustellen, dass DHT und seine Derivate vollständig auf ein Niveau gesunken sind, das es nicht erlaubt, die Expression von TMPRSS2 zu beeinflussen, und bei weiblichen Mäusen nach der Blockierung von Östrogenrezeptoren starb sie wegen der zunehmenden Bildung androgener Hormone.
Eine Studie hat gezeigt, dass 13-cis-Retinsäure Dihydrotestosteron konkurrierend und reversibel hemmt. Daher erwartet der Studienleiter eine signifikante Modulation der TMPRSS2-Expression nach der Behandlung mit 13-cis-Retinsäure durch vorübergehende Verhinderung der Wirkung von Dihydrotestosteron (DHT) auf die Förderung und Expression von TMPRSS2. Und die Typ-II-Transmembran-Serin-Proteasen TMPRSS2, die das Spike-Protein (S) des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus (SARS-CoV) für die Membranfusion spalten und aktivieren können. Außerdem spalten diese Proteasen den viralen Rezeptor, die Carboxypeptidase Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2), und es wurde vorgeschlagen, dass die ACE2-Spaltung die virale Infektiosität erhöht.
Eine Studie hat gezeigt, dass COVID-19 den Testosteronspiegel bei Männern senkt, indem es die Funktion der Gonaden verändert. Der erhöhte Schweregrad der Krankheit bei Männern könnte also auf einen verminderten Testosteronspiegel zurückzuführen sein. Nach Angaben des Studienleiters ist der Grund für die Senkung des Testosteronspiegels durch COVID-19 jedoch eine dramatische Verringerung des Cholesterinspiegels bei Patienten, die mit COVID-19 infiziert sind, im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. Der Cholesterinspiegel sinkt in den frühen Stadien der Infektion recht schnell und steigt wieder an, wenn sich der Patient zu erholen beginnt.Dies deutet darauf hin, dass Cholesterin eine wichtige Rolle bei der Abwehr solcher Infektionen spielen kann, und je nach Erklärung des Prüfarztes wird Testosteron ausgehend von Cholesterin über einen gut charakterisierten Steroid-Biosyntheseweg synthetisiert, an dem mehrere Enzyme beteiligt sind, wenn also der Cholesterinspiegel sinkt, Wenn also der Cholesterinspiegel sinkt, sinkt auch der Testosteronspiegel, und nach dieser Erklärung wird eine Testosterontherapie bei COVID 2019 nicht empfohlen, sondern es wird ein vorübergehender DHT-Hemmer wie Isotretinoin empfohlen, da diese Behandlung mit Testosteron die Cholesterinsynthese durch Rückkopplungshemmung hemmt und die Cholesterinaufnahme durch die Leydig-Zellen im Hoden verringert, was wiederum zu einem übermäßigen Anstieg des DHT-Spiegels und seiner Derivate in verschiedenen Geweben führt, wodurch TMPRSS2 induziert wird. Da DHT ein potenter Aktivator von TMPRSS2 ist, kommt es zu einer Verarbeitung und Aktivierung des COVID2019-Spike-Proteins, um seine ACE2-Rezeptoren in Lunge und Niere zu bündeln, was zu deren Schädigung speziell in den Hoden führt, da diese hohe Mengen an Proteasen und ACE2 enthalten. Serinproteasen erweisen sich als wichtige Faktoren für die Produktion, Reifung und Funktionsfähigkeit von Spermien.
Auf der Grundlage dieser Daten und des vorliegenden Protokolls geht der Hauptprüfer davon aus, dass Retinsäure ein spezifischer Modulator von Androgenen ist, insbesondere von DHT und nicht von Testosteron, und dass sie die androgene Induktions- und Aktivierungswirkung von (DHT) auf die TMPRSS2-Expression umkehren und die Spaltung und Aktivierung sowohl des Spike-Proteins (S) von COVID 2019 als auch des viralen Rezeptors, der Carboxypeptidase Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2), verhindern könnte. (Alle Ideen und Michanismen beziehen sich auf die Rolle des Androgens bei der Aktivierung von TMPRSS2 in COVID-19: Serendipity or opportunity for intervention and the inhibition of ACE2 ,AT1 protein and Ang II-mediated intracellular calcium release pathway which is responsible for SARS-CoV-2 cell fusion and entry included in the research protocol were submitted to Academy of scientific research and technology – Egypt- on 1 April , 2020. in Call no. 2/2019/ASRT- Ideation Fund)
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Versprechende Merkmale der COVID 2019 Behandlung nach Principal Investigator Protokoll:
- Dieses Medikament haben die Funktion der Aerosolized Drug Delivery, um seine Wirksamkeit neben der oralen Verabreichung zu erhöhen, die es von anderen Medikamenten unterscheidet, in denen sollte Dosis nur oral gegeben werden. Eine Studie hat gezeigt, dass die Behandlung mit 13 cis-Retinsäure als Aerosol über die Inhalationsroutine keine Schäden an den Lungenzellen verursacht. Wiederholte hohe Dosen von 13 cis-Retinsäure durch Inhalation führten zu einem mäßigen Verlust an Körpergewicht, aber bei der mikroskopischen Untersuchung von zehn Geweben, darunter Lunge und Speiseröhre, wurden keine signifikanten aerosolbedingten Schäden festgestellt. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Verabreichung von Isotretinoin über Pulver-Aerosol-Inhalation wahrscheinlich besser ist als die orale Verabreichung, wenn es darum geht, wirksame Wirkstoffkonzentrationen in der Lunge zu erreichen.
- Inhaliertes Isotretinoin könnte den Zielzellen genügend Wirkstoff zuführen, um wirksam zu sein und gleichzeitig systemische Toxizität zu vermeiden.
- Eine Studie hat gezeigt, dass 13 cis-Retinoin bei der Behandlung von Emphysemen (Emphysem ist ein Lungenleiden, das Kurzatmigkeit verursacht)
- ATRA induziert die Bildung neuer Alveolen und bringt den elastischen Rückstoß in der Lunge in Tiermodellen mit Emphysem auf annähernd normale Werte zurück.
- Starke Erwartung einer vollständigen COVID 2019-Blockade von Zelleintritt und Infektion in Abhängigkeit von starker Ethik, Forschungen und Referenzen.
- Verfügbarkeit unserer Verbindungen.
- Einfache Anwendung.
- Erwartung der Behandlung von COVID 2019 durch mehr als einen unterschiedlichen Mechanismus.
- Erwartung einer hohen Induktion von anti-entzündlichen T-Zellen und einer signifikanten Hemmung von IL-6 bei niedrigen Konzentrationen.
- Kontrolle des begleitenden Zytokinsturms.
- Es wurden keine Wechselwirkungen mit Medikamenten des ägyptischen Protokolls gefunden.