Verknüpfungsstudien
Bislang wurde von fünf Loci berichtet, die mit RLS in Verbindung stehen. Der erste genetische Locus für RLS wurde von Desautels und Kollegen38 in einer großen französisch-kanadischen Familie auf Chromosom 12q kartiert. Die Ergebnisse waren jedoch überraschend, da die signifikante Verknüpfung durch die Verwendung ungewöhnlicher Parameter erreicht wurde, d. h. ein rezessives Modell und eine sehr häufige Krankheitsallelfrequenz (25 %), während die Untersuchung des Stammbaums auf eine autosomal-dominante Segregation hindeutet. Anderen Gruppen gelang es nicht, die Ergebnisse zu replizieren.39,40 Wir haben jedoch in weiteren französisch-kanadischen RLS-Familien weitere Belege für die Bindung an diesen Locus gefunden.84 In jüngster Zeit wurde dieser Locus in einer großen Kohorte isländischer Proben bestätigt, über die Hicks und Mitarbeiter berichteten.86 Ihre genomweite Bindungsanalyse von 1100 Mikrosatellitenmarkern bei 382 betroffenen Personen aus 126 Familien, die die vier diagnostischen Kriterien erfüllten, ergab einen LOD-Score von 2,4 unter Verwendung einer nichtparametrischen Methode. Die gleichzeitige erneute Analyse der gleichen Genotypdaten mit dem PLMS-Phänotyp (dichotomer periodischer Beinbewegungsindex >10) ergab einen LOD-Score von 3,9 (p = 1,02 × 10-5, Likelihood Ratio z-score = 4,25). Obwohl die Ergebnisse nach Korrektur für Mehrfachtests nicht genomweit signifikant sind, sprechen sie für den RLS1-Lokus auf Chromosom 12q. Eine weitere Studie der deutschen Gruppe deutet darauf hin, dass in 12 bayerischen RLS-Familien mit 70 Patienten mit bestätigter RLS-Diagnose ein Allel mit niedriger Penetranz übervererbt wurde.87 Daher ist der RLS-Locus auf Chromosom 12q der einzige verknüpfte Locus, der derzeit in zusätzlichen Proben und verschiedenen Populationen repliziert wurde, und somit bleibt er die wichtigste Kandidatenregion für RLS. Allerdings haben die potenzielle allelische Heterogenität, die geringe Krankheitsdurchdringung und die hohe Phänokopierrate Folgestudien erschwert.
Zwei weitere Kandidaten-Loci für RLS wurden berichtet: einer auf Chromosom 14q (RLS2) in einer italienischen Familie40 und der andere auf Chromosom 9p (RLS3) in zwei amerikanischen Familien.31 Der 14q (RLS2)-Locus wurde in einer französisch-kanadischen Familie mit suggestiver Kopplung bestätigt.88 Die Bindung an den RLS3-Lokus wurde auch durch TDT in einer bayerischen Familie unterstützt.89 Darüber hinaus haben wir einen vierten Locus für RLS auf Chromosom 20p13 (RLS4) in einer anderen großen französisch-kanadischen Familie mit einem Multipoint-LOD-Score von 3,87 unter einem dominanten Modell identifiziert.90 Pichler und Mitarbeiter91 berichteten über den fünften Locus für RLS auf Chromosom 2q in einem Südtiroler Populationsisolat. Tabelle 8-1 gibt einen Überblick über diese fünf Loci.
Die Loci auf den Chromosomen 12q, 14q und 20p wurden alle anhand von Einzelfamilien identifiziert, während der dritte und fünfte Locus auf 9p und 2q durch einen Genomscan von multiplen Stammbäumen entdeckt wurden. Insgesamt wurden das genomweite Signifikanzniveau und die Abschlussrate der Genom-Scans nicht bekannt gegeben. Die Studie der Baylor-Gruppe ist der zweitgrößte Genom-Scan, der bisher bei RLS-Familien durchgeführt wurde. Die genomweiten nichtparametrischen Analysen ergaben jedoch keine Region mit genomweiter Signifikanz. Die Nachverfolgung von fünf Regionen mit nichtparametrischer Kopplung (NPL) größer als 2,0 führte zur Identifizierung von zwei Familien (mit acht bzw. sechs betroffenen Personen) mit kompatibler Kopplung zur Region Chromosom 9p. Diese beiden miteinander verbundenen Familien segregierten jedoch zwei unterschiedliche Haplotypen, was auf eine allelische genetische Heterogenität hinweist. Noch überzeugender ist, dass in der Tiroler Studie für RLS5 auf Chromosom 2q 16 betroffene Personen aus drei verschiedenen Familien einen gemeinsamen Haplotyp aufwiesen.91 Keines der bisher berichteten Linkage-Ergebnisse kann die hohe Prävalenz von RLS erklären; im Gegenteil, sie deuten alle auf eine komplexe allelische und genetische Heterogenität hin, wenn die Linkage-Ergebnisse zutreffen.84
In der Sicht der klassischen Humangenetik werden Krankheiten in mendelsche Störungen und komplexe Merkmale unterteilt. Während erstere auf einzelne Genmutationen mit einem einfachen Vererbungsmodus zurückgeführt werden, geht man bei letzteren davon aus, dass sie auf Umweltfaktoren sowie mehrere Gene zurückzuführen sind, von denen jedes eine kleine und interaktive Rolle bei der Krankheitsanfälligkeit in der Allgemeinbevölkerung spielt. Aus klinischer Sicht lässt sich ein Kontinuum von phänotypischen Erscheinungsformen beobachten. Am einen Ende des Spektrums stehen Erkrankungen, die durch vollständig penetrante schädliche Mutationen verursacht werden; am anderen Ende stehen Krankheiten, die durch reine Umweltfaktoren verursacht werden. Zwischen diesen beiden Extremen liegen die unvollständig penetrierten und die polygenen Störungen, die einen fließenden Übergang von rein genetischen zu multifaktoriellen Erkrankungen bilden. Heterogenität ist der gemeinsame Nenner einiger komplexer Merkmale und kann als wichtigstes Hindernis angesehen werden, das bei Studien zur Suche nach prädisponierenden Genen zu überwinden ist. Die Identifizierung von Biomarkern oder spezifischen klinischen Merkmalen würde es ermöglichen, die Fälle in homogenere Gruppen einzuteilen und somit die komplexe Heterogenität zu entschlüsseln. In diesem Zusammenhang ergab die genaue Untersuchung der RLS-Familien, die mit den vier berichteten RLS-Loci verknüpft sind, keine spezifischen klinischen Merkmale oder Messwerte, die eine Stratifizierung der Stichprobe ermöglichen würden, mit Ausnahme der hohen PLMS-Messwerte in der italienischen RLS-Familie, die mit Chromosom 14q31,38,40 verknüpft ist, und den französisch-kanadischen Familien, die mit Chromosom 12 verknüpft sind.84 Die frühe AO wurde mit genetischen Formen des RLS in Verbindung gebracht,28,49,55 aber dieser klinische Parameter wurde noch nicht formell in Verknüpfungsanalysen integriert.