ZNS-Schmerzmodulation Definition
Die zentrale Modulation der Schmerzwahrnehmung ist das Ergebnis einer elektrischen oder pharmakologischen Stimulation bestimmter Regionen des Mittelhirns. Diese analgetische Wirkung entsteht durch die Aktivierung absteigender schmerzmodulierender Bahnen, die über das Rückenmark zu Neuronen im Dorsalhorn projiziert werden, die die aufsteigenden Informationen im nozizeptiven System kontrollieren. Die wichtigsten Hirnstammregionen, die diesen Effekt hervorrufen, befinden sich in schlecht definierten Kernen in der periaquäduktalen grauen Substanz und der rostralen Medulla.90Purves D et al. The Physiological Basis of Pain Modulation – Neuroscience, 2nd edition. 2001. p1
Torsteuerungstheorie des Schmerzes
In einer bahnbrechenden Arbeit (1965) schlugen Patrick Wall und Ronald Melzack die Torsteuerungstheorie des Schmerzes (GCT) vor. Seitdem hat sich diese Theorie als ein leistungsfähiges Instrument für die Schmerzforschung erwiesen. Die GCT geht davon aus, dass nozizeptive und nicht nozizeptive Signale im Rückenmark summiert werden und dass große Nerven die nicht nozizeptiven Informationen und kleinere Fasern die nozizeptiven Informationen leiten. Wenn die nozizeptiven Signale überwiegen, wird ein Schmerzsignal weitergeleitet. Wall und Melzack schlugen außerdem vor, dass absteigende afferente Fasern Schmerzsignale innerhalb des Rückenmarks modulieren könnten.91Kirkpatrick DR et al. Therapeutic Basis of Clinical Pain Modulation. CTS Bd. 8, Ausgabe 6, 11. Mai 2015, S. 848.
Die Gate-Control-Hypothese geht davon aus, dass Schmerzen ausgelöst werden, wenn die Gehirnaktivität aufgrund sensorischer und/oder zentraler Eingaben ein bestimmtes Niveau erreicht. Melzack hat diese Idee zum Konzept der Neuromatrix erweitert, die für Schmerzen ein neuronales Netzwerk mit somatosensorischen, limbischen und kognitiven Komponenten darstellt. Wie im Gate-Modell wird der Output oder die „Neurosignatur“ der Neuromatrix, die die Schmerzhaftigkeit eines sensorischen Inputs bestimmt, durch den sensorischen Input moduliert und unterscheidet sich bei verschiedenen Personen je nach Genotyp und Erfahrungsvariablen. Die Schmerzerfahrung ist also nicht einmalig und kann je nach Individuum und Verletzung unterschiedlich sein. Eine weitere Vorhersage der Gate-Control-Hypothese lautete, dass eine selektive Verstärkung des Inputs in den großen Fasern das Gate durch eine Verringerung der Aktivität in den T-Zellen schließen würde; dies würde alle anhaltenden Schmerzen vermindern.92Mendell LM. Konstruktion und Dekonstruktion der Gate-Theorie des Schmerzes. Pain. 2014. p6
Deszendierende Schmerzmodulation
Modulatorische Systeme im Hirnstamm spielen eine wichtige Rolle bei der Schmerzerleichterung.93Porreca F., Ossipov M. H., Gebhart G. F. 2002 Chronische Schmerzen und medulläre absteigende Fazilitation. Trends in Neurosciences. p319. Vom Gehirn ausgehende hemmende Einflüsse, die in das Rückenmark absteigen, um spinale Reflexe zu modulieren. Das PAG erhält Projektionen aus einer Reihe von Hirnregionen, darunter die Amygdala, der frontale und insuläre Kortex und der Hypothalamus, und wirkt zusammen mit der rostralen ventromedialen Medulla (RVM), um ein absteigendes Schmerzmodulierungssystem zu bilden. Zusätzlich zu den direkten neuronalen Verbindungen werden die in der Hypophyse synthetisierten Endorphine in die Zerebrospinalflüssigkeit und das Blut freigesetzt, wo sie eine hemmende Wirkung auf mehrere Zentren, einschließlich des PAG, ausüben können. Die absteigende Hemmung kann durch externe Faktoren wie Stress (stressinduzierte Analgesie) und Noxen (diffuse Noxenhemmung) aktiviert oder durch periphere oder zentrale Nervenstimulation ausgelöst werden.94Hudspith MJ, Siddall PJ, Munglani R. Physiology of pain. In: Hemming HC, Hopkins PM, eds. Foundations of Anesthesia. 2nd ed. London, UK: Mosby; 2006. p281.
Anatomisch, elektrophysiologisch und pharmakologisch wurde nachgewiesen, dass die Stimulation der rostroventromedialen Medulla (RVM) den nozizeptiven und nichtnozizeptiven Input in der absteigenden Modulation der Nozizeption hemmen und/oder erleichtern kann, einschließlich desjenigen, der durch die Stimulation des periaqueduktalen Grauens (PAG) hervorgerufen wird.95Porreca F, Ossipov M H, Gebhart G F 2002 Chronic pain and medullary descending facilitation. Trends in Neurosciences. p319
Ein- und Aus-Zellen in den RVM-Zellen reagieren auf Manipulationen des periaqueduktalen grauen PAG, um Verhaltensanalgesie zu erzeugen, indem sie einen hemmenden Nettoeffekt auf die Nozizeption ausüben.96Fields HL, Basbaum AI, Heinricher MM. Mechanismen des zentralen Nervensystems zur Schmerzmodulation. Wall & Melzack’s Textbook of Pain, 5. Auflage, S. 130.
Opioidrezeptoren sind im gesamten schmerzmodulierenden Kreislauf verteilt und üben eine modulierende Wirkung auf den nozizeptiven Input aus.97 Hudspith MJ, Siddall PJ, Munglani R. Physiology of pain. In: Hemming HC, Hopkins PM, eds. Foundations of Anesthesia. 2nd ed. London, UK: Mosby; 2006. p281.
Die Freisetzung endogener Opioid-Liganden an spinalen Stellen kann eine schmerzlindernde Wirkung haben. Diese Substanzen wirken zum Teil, indem sie die Freisetzung von Transmittern aus den Dorsalhorn-Terminals der primären afferenten Nozizeptoren reduzieren. Sie bewirken auch eine postsynaptische Hemmung zentraler Neuronen, die durch schädliche Stimulationen aktiviert werden. Sowohl (μ) mu- als auch (δ) delta-Opioidrezeptor-Agonisten blockieren die Freisetzung exzitatorischer Aminosäuren aus primären Afferenzen. Endogene Opioide tragen auch zur Schmerzmodulation bei, indem sie die Neuropeptidfreisetzung aus primären Afferenzen hemmen.98Fields HL, Basbaum AI, Heinricher MM. Mechanismen der Schmerzmodulation im Zentralnervensystem. Wall & Melzack’s Textbook of Pain, 5. Auflage, S. 128.
Aufsteigende Schmerzmodulation
Primäre aufsteigende Schmerzen gelangen von den Fasern peripherer Stellen zum Dorsalhorn des Rückenmarks und innervieren bestimmte Nozizeptor-Neuronen. Die Aktivierung von Opiatrezeptoren auf der Rückenmarksebene führt zu einer Hyperpolarisierung der Neuronen, was eine Hemmung der Zündung und die Freisetzung von Substanz P, einem an der Schmerzübertragung beteiligten Neurotransmitter, zur Folge hat und so die Schmerzübertragung blockiert. Opiatrezeptoren auf verschiedenen Ebenen des ZNS sind Zielorte für Neurotransmitter und endogene Opiate wie die Endorphine und Enkephaline. Die Bindung an die Rezeptoren in subkortikalen Bereichen führt zu einer Veränderung der elektrophysiologischen Eigenschaften dieser Neuronen und zur Modulation der aufsteigenden Schmerzinformation.99Dafeny N. Pain Modulation and Mechanisms Section 2, Chapter 8 Neuroscience Online. U of Texas. 1997. p3
Schmerzmodulierende Schaltkreise
Solche schmerzmodulierenden Schaltkreise versprechen rational entwickelte Behandlungen, die auf der Manipulation psychologischer Variablen, Gegenreizung und neuen, selektiveren Medikamenten oder Medikamentenkombinationen basieren.100Fields HL, Basbaum AI, Heinricher MM. Mechanismen des zentralen Nervensystems zur Schmerzmodulation. Wall & Melzack’s Textbook of Pain, 5. Auflage, S. 125.