In umfangreichen Forschungsarbeiten wurden einzelne Depressionssymptome beschrieben; die Bedeutung der einzelnen Symptome wurde jedoch bisher nicht systematisch untersucht. Hier wird beschrieben, wie die Beachtung spezifischer Symptome zu Erkenntnissen in der Forschung zu Biomarkern, zur Wirksamkeit von Antidepressiva, zu Risikofaktoren für Depressionen, zur Beeinträchtigung der psychischen Funktionsfähigkeit und zu kausalen Effekten zwischen bestimmten Depressionssymptomen geführt hat.
Symptomspezifität in der Biomarker-Forschung
Trotz außerordentlicher Forschungsausgaben und großer genomweiter Assoziationsstudien wurden keine pathognomonischen biologischen Marker für Depressionen identifiziert. Dies war eine große Enttäuschung. Im Jahr 1980 wurde in der Präambel des DSM-III vorausgesagt, dass bis zum Erscheinen des DSM-IV Biomarker für die meisten Diagnosen identifiziert werden würden. 35 Jahre und zwei DSM-Versionen später war mit Ausnahme einiger neurologischer Störungen kein einziger biologischer Test für psychische Störungen bereit für die Aufnahme in die Kriteriensets des DSM-5, und keine einzige psychiatrische Diagnose kann durch Biomarker im Labor oder in der Bildgebung validiert werden.
In der Depressionsforschung sind die Ergebnisse besonders enttäuschend. In einer kürzlich durchgeführten großen genomweiten Assoziationsstudie mit 34.549 Probanden erreichte kein einziger Locus eine genomweite Signifikanz. Dies steht im Einklang mit zahlreichen anderen großen genetischen Studien, in denen keine bestätigten Assoziationen für MDD festgestellt werden konnten. Studien zur Vorhersage des Ansprechens auf Antidepressiva durch häufige genetische Varianten haben zu ähnlich enttäuschenden Ergebnissen geführt.
Die Analyse spezifischer Symptome bietet die Möglichkeit, biologische Faktoren zu untersuchen, die mit bestimmten Syndromen in Zusammenhang stehen könnten. Jang et al. zeigten, dass sich 14 Depressionssymptome in ihrem Grad der Erblichkeit unterscheiden (h2-Bereich, 0-35%). Somatische Symptome wie Appetitlosigkeit und Libidoverlust sowie Kognitionen wie Schuldgefühle oder Hoffnungslosigkeit (die möglicherweise vererbbare Persönlichkeitsmerkmale widerspiegeln) wiesen höhere Heritabilitätskoeffizienten auf als andere Symptome wie negativer Affekt oder Weinerlichkeit. In einer anderen Studie wurden unterschiedliche Assoziationen von Symptomen mit spezifischen genetischen Polymorphismen festgestellt; so war beispielsweise das mit dem HRSD bewertete Symptom „mittlere Schlaflosigkeit“ mit dem GGCCGGGC-Haplotyp im ersten Haplotypblock von TPH1 korreliert. Darüber hinaus wurden in einem kürzlich erschienenen Bericht über 7 500 Zwillinge drei genetische Faktoren identifiziert, die ausgeprägte differentielle Assoziationen mit spezifischen MDD-Symptomen aufwiesen; die Autoren kamen zu dem Schluss, dass das DSM-IV-Syndrom der MD nicht eine einzige Dimension der genetischen Belastung widerspiegelt“ (S. 599). Guintivano und Brown analysierten mehrere unabhängige Stichproben von postmortalen Gehirnen und Blutproben von lebenden Probanden, um zu dokumentieren, dass 80 % der Variation bei einem der wichtigsten spezifischen Symptome, dem Suizidverhalten, durch die Wechselwirkung von Polymorphismen des Gens SKA2 mit Angst und Stress erklärt werden konnten.
Wenn man sich von den Genen und der Genexpression zu den Hormonen entfernt, hat die Hypothese, dass Depressionen durch Entzündungen verursacht werden können, in den letzten Jahren beträchtliche Aufmerksamkeit erhalten. Es ist jedoch erwiesen, dass weniger als die Hälfte der Personen, bei denen eine Depression diagnostiziert wurde, erhöhte Entzündungsmarker aufweisen, und erhöhte Zytokinspiegel sind weder hochsensibel noch spezifisch für MDD. Darüber hinaus scheinen somatische Symptome wie Schlafprobleme, Appetitsteigerung und Gewichtszunahme im Zusammenhang mit Entzündungen erhöht zu sein, was auf eine Symptomspezifität hindeutet. In einer kürzlich erschienenen Übersichtsarbeit wird die gruppeninterne Variabilität von MDD als wichtigste Einschränkung der Forschung über Entzündung und Depression anerkannt und vorgeschlagen, dass künftige Analysen verschiedener Endophänotypen das Feld voranbringen könnten.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sich einzelne Depressionssymptome in ihren biologischen Korrelaten unterscheiden. Dies unterstreicht die Heterogenität der Depression, was wiederum die mangelnden Fortschritte bei der Validierung der Depressionsdiagnose durch Biomarker erklären könnte. Die Analyse von Assoziationen zwischen Symptomsummenwerten und genetischen Markern kann nur die gemeinsame genetische Varianz aller Symptome erfassen, die möglicherweise gering ist. Ein symptombasierter Ansatz bietet Möglichkeiten für künftige Forschungen, die eine potenzielle Teilerklärung für das „Mysterium der fehlenden Erblichkeit“ liefern könnten – das Rätsel, dass spezifische genetische Marker nur einen geringen Anteil der Varianz erklären, selbst bei psychischen Störungen, die hochgradig erblich sind. Spezifische Marker korrelieren möglicherweise besser mit spezifischen Symptomen, unabhängig von den diagnostischen Kategorien – Gene lesen das DSM nicht. Studien zu Symptom-Polymorphismus-Assoziationen anstelle von Syndrom-Polymorphismus-Assoziationen, wie sie von Myung et al. durchgeführt wurden, könnten sich als aufschlussreich erweisen.
Die Auswirkungen von Antidepressiva auf spezifische Symptome
Mehrere große Meta-Analysen klinischer Studien haben gezeigt, dass Antidepressiva in weniger als der Hälfte der Studien besser abschneiden als Placebos, und dass klinisch relevante Verbesserungen nur für eine Minderheit schwer depressiver Patienten dokumentiert werden können. Ein Teil der Schwierigkeit könnte darin bestehen, dass die Messung der Wirksamkeit von Antidepressiva anhand von Summenwerten wichtige Auswirkungen auf spezifische Symptome verdeckt. Die Wirkung von Antidepressiva auf einzelne Depressionssymptome ist im Vergleich zu dem Berg an Literatur über spezifische Nebenwirkungen wenig erforscht.
Signifikante Nebenwirkungen sowohl für trizyklische Antidepressiva als auch für selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer weisen in klinischen Studien Prävalenzraten von bis zu 27 % auf, und zu den häufigen Nebenwirkungen gehören Schlaflosigkeit, Hypersomnie, Nervosität, Angst, Unruhe, Zittern, Unruhe, Müdigkeit, Schläfrigkeit, Gewichtszunahme oder -abnahme, gesteigerter oder verminderter Appetit, Bluthochdruck, sexuelle Dysfunktion, Mundtrockenheit, Verstopfung, verschwommenes Sehen und Schwitzen (Tabelle 1). Die Nebenwirkungen variieren von Medikament zu Medikament, und einige haben in bestimmten Bereichen eher harmlose Wirkungen. So weisen beispielsweise bestimmte atypische Antidepressiva ein besseres sexuelles Nebenwirkungsprofil auf, und bei Personen, die mit Bupropion und Nortriptylin behandelt werden, ist eine geringere Gewichtszunahme zu beobachten.
Interessanterweise sind einige der häufigen Nebenwirkungen, über die die Patienten berichten, genau die Symptome, die zur Messung der Depression verwendet werden (Tabelle 1). Das bedeutet, dass eine Verringerung der Summenwerte aufgrund einer geringeren Depression durch eine Erhöhung der Summenwerte aufgrund von Nebenwirkungen des Medikaments überdeckt wird. Darüber hinaus ist das in klinischen Studien am häufigsten verwendete Instrument der HRSD, der im Vergleich zu anderen Depressionsskalen wie dem BDI reich an somatischen Symptomen ist, die dem Nebenwirkungsprofil einer antidepressiven Behandlung ähneln.
Das Vorhandensein bestimmter Symptome wurde zur Vorhersage des Ansprechens auf die Behandlung verwendet. So verringern Schlafprobleme die Wirksamkeit einer Depressionsbehandlung; bei Patienten mit anhaltender Schlaflosigkeit ist die Wahrscheinlichkeit, dass sie depressiv bleiben, mehr als doppelt so hoch, und Schlaflosigkeit kann trotz erfolgreicher Beseitigung der depressiven Symptome chronisch werden. Auch andere Symptome beeinträchtigen die Wirksamkeit der Behandlung: Angstsymptome verringern die Remissionsrate bei Depressionen, eine erfolgreiche Behandlung von Angstzuständen verlängert die Remission von Depressionen, und Interessenverlust, verminderte Aktivität und die Unfähigkeit, Entscheidungen zu treffen, sagen ein schlechteres Ansprechen auf Antidepressiva voraus.
Die Überschneidung von Nebenwirkungen von Antidepressiva und Depressionssymptomen ist ein zwingender Grund dafür, Symptome wie Gewichtsprobleme, Schlafprobleme oder sexuelle Funktionsstörungen getrennt von den Summenscores zu analysieren. Eine detaillierte Analyse, wie verschiedene Antidepressiva bestimmte Symptome beeinflussen, kann unsere Fähigkeit verbessern, die Wirksamkeit von Antidepressiva zu bestimmen.
Heterogenität der Risikofaktoren
Zu den identifizierten Risikofaktoren für Depressionen gehören frühere depressive Episoden, demografische Variablen wie Alter und Geschlecht und Persönlichkeitsmerkmale wie Neurotizismus. Statistische Modelle verwenden diese und andere Risikofaktoren, um das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer Depression vorherzusagen.
Die Risikofaktoren unterscheiden sich jedoch für verschiedene Symptome, wie Lux und Kendler erstmals in einer Querschnittsstudie mit 1.015 Personen zeigten, die die Zusammenhänge zwischen 25 Risikofaktoren und 9 verschiedenen Symptomen analysierten. Der Einfluss der Risikofaktoren unterschied sich bei den verschiedenen Symptomen erheblich, ein Muster, das die Autoren nur schwer mit der allgemeinen Praxis der Summierung von Symptomen in Einklang bringen konnten. In einer anderen großen prospektiven Studie zeigten Risikofaktoren für Depressionen bei Assistenzärzten starke unterschiedliche Auswirkungen auf die Veränderungen der Depressionssymptome im Laufe der Zeit. Die Beschränkung der Analyse auf einen Summenscore deutet darauf hin, dass Frauen ein höheres Risiko haben, während der Assistenzzeit eine Depression zu entwickeln. Die Analyse einzelner Symptome ergab jedoch, dass männliche Assistenzärzte unter Stress eher erhöhte Suizidgedanken hatten, während weibliche Studienteilnehmer eher zu vermehrten Schlaf-, Appetit- und Konzentrationsproblemen sowie zu Müdigkeit neigten.
Ungünstige Lebensereignisse sind bekannte Risikofaktoren für Depressionen, und die Depressionssymptome, die Menschen nach einem Lebensereignis erleben, scheinen von der Art des Ereignisses abzuhängen. In einer experimentellen Studie sowie in verschiedenen Querschnitts- und Längsschnittuntersuchungen an Studenten und Erwachsenen wurden bestimmte Arten von Lebensereignissen mit unterschiedlichen Mustern depressiver Symptome in Verbindung gebracht. Nach einer Trennung von einer Beziehung beispielsweise erlebten die Betroffenen vor allem eine gedrückte Stimmung und Schuldgefühle, während chronischer Stress mit Müdigkeit und Hypersomnie einherging.
Insgesamt unterscheiden sich die Risikofaktoren für die verschiedenen depressiven Symptome erheblich, und Summenwerte verschleiern diese Erkenntnisse. Die Untersuchung der Ätiologie spezifischer Depressionssymptome könnte die Entwicklung einer personalisierten Prävention ermöglichen, die sich auf bestimmte Probleme und Symptome konzentriert, bevor diese in eine ausgewachsene depressive Episode übergehen.
MDD-Symptome wirken sich unterschiedlich auf die Funktionsfähigkeit aus
Die meisten depressiven Personen leiden unter schweren funktionellen Beeinträchtigungen in verschiedenen Lebensbereichen wie dem häuslichen Leben, dem Arbeitsplatz oder der Familie. Ihre Beeinträchtigung ist oft lang anhaltend und entspricht derjenigen, die durch andere chronische Erkrankungen wie Diabetes oder Herzinsuffizienz verursacht wird. Die Frage, ob einzelne Depressionssymptome die psychosoziale Funktionsfähigkeit unterschiedlich beeinträchtigen, ist daher von großer Bedeutung.
In einer Studie mit 3.703 ambulanten depressiven Patienten unterschieden sich die DSM-5-Kriteriumsymptome erheblich in ihrem Zusammenhang mit der Beeinträchtigung. Traurige Stimmung erklärte 20,9 % der erklärten Varianz der beeinträchtigten Funktionsfähigkeit, Hypersomnie hingegen nur 0,9 %. Die Symptome unterschieden sich auch in ihrer Auswirkung auf die einzelnen Teilbereiche der Beeinträchtigung. So wirkte sich z. B. der Interessenverlust stark auf soziale Aktivitäten aus, während die Müdigkeit die Haushaltsführung am stärksten beeinträchtigte. Die Gesamtergebnisse stimmen mit einer früheren Studie überein, in der die unterschiedlichen Auswirkungen der DSM-III-Kriteriumsymptome der Depression auf die Funktionsfähigkeit dokumentiert wurden.
Diese Ergebnisse müssen zwar in anderen Stichproben wiederholt werden, sie sind jedoch ein weiterer Beleg für den Wert einer getrennten Betrachtung der Depressionssymptome. Nicht alle Symptome tragen in gleichem Maße zur Bewertung des Schweregrads bei, und zwei Personen mit ähnlichen Summenwerten können unter dramatisch unterschiedlichen Beeinträchtigungen leiden.
Kausale Zusammenhänge zwischen den Symptomen
Bei der Bewertung des Schweregrads von Depressionen anhand der Summenwerte der Symptome wird eine Fülle von Informationen über die intraindividuelle Entwicklung von Depressionen ignoriert, einschließlich der Fähigkeit einzelner Symptome, andere Symptome zu verursachen.
Schlaflosigkeit führt beispielsweise zu psychomotorischen Beeinträchtigungen, kognitiven Beeinträchtigungen, Müdigkeit, gedrückter Stimmung und Suizidgedanken oder tatsächlichem Suizid – Symptome, die den symptomatischen Kriterien des DSM für Depressionen (psychomotorische Probleme, Müdigkeit, verminderte Denk- und Konzentrationsfähigkeit oder Unentschlossenheit, Suizidgedanken) sehr ähnlich sind. Eine Meta-Analyse laborgestützter Studien zum Schlafverlust dokumentierte die Stärke dieser Auswirkungen: Probanden mit Schlafentzug schnitten bei psychomotorischen Aufgaben um 0,87 Standardabweichungen (SD) schlechter ab als die Kontrollgruppe, bei kognitiven Aufgaben um 1,55 SD und berichteten eine um 3,16 SD schlechtere Stimmung als die Kontrollgruppe. Wenn man alle drei Messwerte zusammenfasst, entsprach die Leistung von Personen mit Schlafentzug im 50. Perzentil ihrer Gruppe der von Personen im 9. Eine weitere aktuelle Meta-Analyse ergab, dass psychiatrische Patienten mit Schlafstörungen im Vergleich zu Patienten ohne Schlafprobleme etwa doppelt so häufig über suizidales Verhalten berichten, ein Ergebnis, das sich auf verschiedene Erkrankungen wie MDD, posttraumatische Belastungsstörung (PTSD) und Schizophrenie verallgemeinern lässt.
Hoffnungslosigkeit beschreibt negative Erwartungen an die Zukunft. Obwohl sie nicht Teil der DSM-5-Kriterien für MDD ist, spielt sie eine wichtige Rolle in der ursprünglich von Beck beschriebenen kognitiven Triade, unterscheidet depressive von gesunden Personen stärker als einige DSM-Symptome und wird in verschiedenen Skalen erfasst. Zahlreiche Studien haben die prädiktive Rolle der Hoffnungslosigkeit für Selbstmordgedanken und Selbstmord bestätigt. Die Auswirkungen sind weitreichend: Hoffnungslosigkeit sagte in einer großen Gemeinschaftsstichprobe Suizidgedanken, Suizidversuche und tatsächlichen Suizid bis zu 13 Jahre in die Zukunft voraus und wurde bei psychiatrischen Patienten, die bis zu 20 Jahre lang beobachtet wurden, als Prädiktor für Suizid ermittelt. Der Zusammenhang zwischen Hoffnungslosigkeit und Selbstmord lässt sich von depressiven Personen auf Patienten mit anderen psychiatrischen Erkrankungen übertragen, was einmal mehr die Symptomspezifität unabhängig von einer bestimmten Diagnose unterstreicht. Hoffnungslosigkeit sagt den Suizid besser voraus als der Summenwert eines Inventars, das mehrere depressive Symptome erfasst, und vermittelt die Wirkung von Grübeln auf Suizidgedanken und andere depressive Symptome bei Kindern und Studenten. Bei Jugendlichen sagt das Grübeln die Entwicklung späterer Symptome von Depression, Bulimie und Substanzmissbrauch voraus, während Depressions- und Bulimie-Symptome ihrerseits eine Zunahme des Grübelns vorhersagen. Symptome sind in komplexen dynamischen Netzwerken miteinander verbunden, die Teufelskreise bilden können, die über jede spezifische Diagnose hinausgehen. Diese Vorstellung wird auch durch kürzlich entwickelte Selbstauskunftsmethoden gestützt, die komplexe Wechselwirkungen zwischen den Symptomen aufzeigen.
Im Gegensatz zu Längsschnittstudien, die sich über Monate oder Jahre erstrecken, haben Erfahrungsstichprobenverfahren, die die Analyse einer großen Anzahl von Zeitpunkten über einen vergleichsweise kurzen Zeitraum ermöglichen, durchweg kurzfristige Zusammenhänge zwischen Depressionssymptomen aufgedeckt (für eine Übersicht siehe ). Beispielsweise sagte die Schlafqualität bei einer Stichprobe von 621 Frauen den Affekt am nächsten Tag voraus, während der Affekt am Tag nicht mit der anschließenden nächtlichen Schlafqualität zusammenhing, was auf eine eindeutige Kausalrichtung hindeutet. Die Ergänzung solcher Analysen auf Gruppenebene durch idiografische Längsschnittstudien wird wahrscheinlich wichtige Informationen liefern. Bringmann et al. dokumentierten bei depressiven Patienten Unterschiede in der Art und Weise, wie sich ihre Emotionen im Laufe der Zeit gegenseitig beeinflussten; so stellten sie beispielsweise fest, dass der autoregressive Koeffizient des Grübelns zwischen den Teilnehmern stark variierte – das Grübeln zu einem bestimmten Zeitpunkt sagte bei einigen Personen das Grübeln zum nächsten Zeitpunkt stark voraus, bei anderen jedoch nicht. In einer anderen Studie wurde eine Heterogenität in der Richtung der Kausalität zwischen Depressionssymptomen und körperlicher Aktivität festgestellt. Insgesamt mehren sich die Stimmen, die sich für die Untersuchung interindividueller Unterschiede aussprechen, die den Weg für die Entwicklung personalisierterer Behandlungsansätze ebnen könnten. Heterogenität kann auch dazu beitragen, Kontroversen darüber zu klären, wie einige Symptome andere verursachen. So hat Schlafentzug bei einigen depressiven Patienten rasch stimmungsaufhellende Wirkungen, während andere Berichte darauf hindeuten, dass Schlafstörungen eine schlechte Stimmung verursachen.
Die Vorstellung, dass Symptome andere Symptome auslösen, beeinflussen oder aufrechterhalten, ist in der klinischen Praxis weithin anerkannt. Ein wichtiges Ziel der kognitiven Therapie ist es, kausale Zusammenhänge zwischen verschiedenen MDD-Symptomen zu durchbrechen, und Ansätze wie die achtsamkeitsbasierte kognitive Therapie legen nahe, dass die Unterbindung des Grübelns verhindert, dass es andere depressive Symptome verursacht. Kim und Ahn wiesen nach, dass kausal zentrale Depressionssymptome (Symptome, die viele andere Symptome auslösen) von Klinikern als typischere Depressionssymptome eingestuft werden, dass sie mit größerer Genauigkeit erinnert werden als periphere Symptome und dass sie mit größerer Wahrscheinlichkeit zu einer MDD-Diagnose führen. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Kliniker über kausale Netzwerke von Symptomen in einer Weise nachdenken, die weit über den atheoretischen DSM-Ansatz des Zählens von Symptomen hinausgeht.
Psychometrische Evidenz
Psychometrische Verfahren wie die Faktorenanalyse (Gruppierung von Symptomen) und die latente Klassenanalyse (Gruppierung von Personen) werden häufig eingesetzt, um die Heterogenität von MDD zu untersuchen. In einer detaillierteren Diskussion dieser Methoden ziehen wir zwei allgemeine Schlussfolgerungen, die beide für die Untersuchung einzelner Symptome sprechen.
Erstens waren die umfangreichen Bemühungen, spezifische Behandlungsformen zu identifizieren, die für bestimmte Depressionssubtypen wirksam sind, enttäuschend. Über die Anzahl und Art der Depressions-Subtypen besteht kaum Einigkeit, und es ist nur begrenzt gelungen, externe Validatoren für die Subtypen zu ermitteln. Eine kürzlich durchgeführte systematische Übersichtsarbeit, in der die Ergebnisse von 34 Faktoren- und latenten Klassenanalysen verglichen wurden, kam zu dem Schluss, dass diese keine Belege für gültige Subtypen von MDD lieferten, und schlug die Analyse einzelner Symptome vor.
Zweitens sind die meisten Ratingskalen für Depressionen multifaktoriell und messen nicht einen zugrunde liegenden Faktor. Die einzelnen Symptome sind jedoch häufig zumindest mäßig miteinander korreliert, und der erste Faktor – häufig ein allgemeiner Stimmungsfaktor oder ein Faktor höherer Ordnung – erklärt wesentlich mehr Varianz als die nachfolgenden Faktoren. Dies bedeutet, dass Summenscores sicherlich Informationen über die allgemeine psychopathologische Belastung einer bestimmten Person enthalten, dass aber die Annäherung ziemlich grob sein kann und dass die Summierung von Symptomen wichtige Informationen ignorieren kann (z. B. weil MDD-Symptome unterschiedlich beeinträchtigend sind und weil Summenscores die wechselseitigen Wechselwirkungen von Symptomen nicht berücksichtigen).
Die Anwendung psychometrischer Instrumente wie der Item-Response-Theorie (IRT) und der Strukturgleichungsmodellierung (SEM) kann wichtige Erkenntnisse auf der Ebene der einzelnen Symptome liefern, da sie die Untersuchung genauer Beziehungen zwischen Symptomen und zugrunde liegenden Dimensionen ermöglichen. Eine frühere Studie, in der dies getestet wurde, ergab, dass verschiedene MDD-Risikofaktoren, wie Neurotizismus oder ungünstige Lebensereignisse, sich auf bestimmte Depressionssymptome auswirken, was bedeutet, dass die Symptome in Richtung bestimmter Risikofaktoren „verzerrt“ sind. Eine zweite praktische Anwendung ist die Erforschung von Restabhängigkeiten. Eine Hauptannahme von IRT- und SEM-Modellen ist, dass die zugrunde liegenden latenten Variablen die Korrelation der manifesten Indikatoren vollständig erklären. Dies ist nur selten der Fall und besonders unwahrscheinlich im Zusammenhang mit MDD, da sich die Symptome gegenseitig direkt beeinflussen. Das Ignorieren solcher Restabhängigkeiten, die nicht durch die latenten Variablen erklärt werden, kann jedoch die Schlussfolgerungen erheblich verzerren.