In den letzten Jahren hat ein breites Spektrum an präklinischen und klinischen Studien zu wichtigen Erkenntnissen über die Rolle von Viren bei der Asthma-Pathogenese und Exazerbationen sowie über vermittelnde Faktoren bei diesen Prozessen geführt. In einer im Mai 2020 im Journal of Allergy and Clinical Immunology veröffentlichten Arbeit hat das Microbes in Allergy Committee der American Academy of Allergy, Asthma & Immunology bemerkenswerte Erkenntnisse in diesem Bereich zusammengefasst.1
Polymorphismen und Gene des angeborenen Immunsystems
Über mehrere Kohorten hinweg haben Forscher Polymorphismen in antiviralen und Genen des angeborenen Immunsystems identifiziert, darunter STAT4, JAK2, MX1, VDR, DDX58 und EIF2AK2, und diese Polymorphismen stehen in Zusammenhang mit der Anfälligkeit für Atemwegsviren und deren Schweregrad, virusbedingten Asthmaexazerbationen und Asthma- oder virusbedingten Keuchhusten-Phänotypen.2 Darüber hinaus wurden verschiedene Gene, darunter ADAM33, IL4R, CD14, TNF, IL13 und IL1RL1, sowohl mit der Schwere der Erkrankung als auch mit dem Asthmarisiko in Verbindung gebracht.1
Rhinoviren
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Die Virulenz von Rhinoviren variiert je nach Spezies, wobei in einer Studie eine höhere Wahrscheinlichkeit für mittelschwere bis schwere Erkrankungen mit Rhinovirus A festgestellt wurde (Odds Ratio , 8.2; 95% CI, 2.7-25.0] und Rhinovirus C (OR, 7.6; 95% CI, 2.6-23.0) im Vergleich zu Rhinovirus B in Nasenspülproben von 209 Säuglingen.3 Die Ergebnisse zeigten außerdem, dass eine größere Anzahl von Keuchhusten-Erkrankungen durch Rhinovirus A (n=27) und C (n=14) im Vergleich zu Rhinovirus B (n=0) verursacht wurde.
Rodent-Studien haben ergeben, dass eine Rhinovirus-Infektion „zur Expression der aus dem Epithel stammenden Zytokine IL-25, IL-33 und des thymischen stromalen Lymphopoietins sowie zu einem Anstieg der ILC2-Zellen als wichtige Quelle von IL-13 in den Atemwegen führt“, wie in der neuen Übersichtsarbeit erläutert wird.1 Es ist bekannt, dass diese Signalwege auch bei der Reaktion auf Rhinoviren und damit verbundenen Asthmaexazerbationen beim Menschen eine Rolle spielen. Bei Mäusen, die mit Anti-IL-25 behandelt wurden, wurde eine Abschwächung der ILC2-Expansion, der Schleimhautmetaplasie und der Reaktionsfähigkeit der Atemwege beobachtet.4
Respiratory Syncytial Virus
In einer 2017 veröffentlichten Studie führte der Einsatz von Palivizumab zur Vorbeugung von schwerem Respiratory Syncytial Virus (RSV) bei Hochrisikokindern zu einer Verringerung des ärztlich diagnostizierten rezidivierenden Keuchens in den ersten sechs Lebensjahren (15,3 % vs. 31,6 % in den behandelten vs. unbehandelten Gruppen).5 Diese Strategie hatte jedoch keinen Einfluss auf das Risiko der Asthmaentwicklung. „Letztendlich scheint RSV den größten Einfluss auf das Asthmarisiko während eines kritischen Zeitfensters der Lungenentwicklung bei Säuglingen zu haben, die im Herbst (in der nördlichen Hemisphäre) geboren werden und während des Höhepunkts der winterlichen RSV-Saison etwa 4 Monate alt sind“, heißt es in der AAAAI-Studie.1
Die Rolle spezifischer Bakterien
Eine Reihe von Befunden deutet auf einen Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein spezifischer Bakterien und dem Schweregrad der Erkrankung hin, einschließlich der Ergebnisse mehrerer Studien mit Säuglingen, die darauf hinweisen, dass das Vorhandensein von Streptokokken, Moraxella oder Haemophilus in den oberen Atemwegen während Infektionen der oberen Atemwege mit einer größeren Wahrscheinlichkeit von Symptomen in den unteren Atemwegen verbunden ist. Die RSV-Bronchiolitis wurde mit einem erhöhten Vorkommen von Streptokokken und Haemophilus in Verbindung gebracht, während die Rhinovirus-Bronchiolitis mit einem erhöhten Vorkommen von Moraxella und Haemophilus in Verbindung gebracht wurde.
Befunde weisen auf einen Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von Bakterien und der Entzündung der Atemwege hin. So haben Forscher einen Zusammenhang zwischen der Besiedlung der kindlichen Atemwege mit Haemophilus influenzae vor einer Virusinfektion und einer erhöhten Expression lokaler entzündlicher Zytokine festgestellt. In Mausmodellen wurde die intranasale Verabreichung von Lactobacillus rhamnosus mit einer verbesserten Immunantwort in Verbindung gebracht, was darauf hindeuten könnte, dass bestimmte Bakterien schützende und prophylaktische Wirkungen gegen virale Infektionen haben könnten.6
Das Darmmikrobiom
Es häufen sich die Hinweise darauf, dass das Darmmikrobiom die antivirale Immunabwehr und die Entwicklung von Asthma beeinflusst. Dazu gehört auch eine frühere Studie, die zeigt, dass eine intakte kommensale Mikrobiota für die ordnungsgemäße Aktivierung von Inflammasomen als Reaktion auf eine Infektion mit dem Influenzavirus der Atemwege erforderlich ist.7
Studien haben aufgezeigt, dass „einzigartige Komponenten des viralen Genoms zur Atemwegserkrankung beitragen, und die Kenntnis dieser Faktoren kann auch bei der Entwicklung von Impfstoffen und therapeutischen Strategien helfen, die auf die für spezifische Krankheitsmerkmale verantwortlichen Proteine abzielen.“1
Potenzial der präsaisonalen Behandlung
In der PROSE-Studie (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01430403) bei Kindern mit atopischem Asthma verringerte die präsaisonale Behandlung mit Omalizumab die Exazerbationen im Herbst im Vergleich zu Placebo und inhalativem Kortikosteroid-Boost.8 Omalizumab verbesserte auch die Interferon-α-Reaktion auf Rhinoviren, und ein stärkerer Anstieg von Interferon-α war mit weniger Exazerbationen verbunden (OR, 0,14; 95% CI, 0,01-0,88).
Vitamin-D-Supplementierung
In einer Metaanalyse von 2 klinischen Studien führte eine Vitamin-D-Supplementierung (2400 oder 4000 IE pro Tag) während der Schwangerschaft zu einer 25 %igen Verringerung des Asthmas und/oder des Risikos eines wiederkehrenden Keuchens bei Säuglingen in den ersten drei Lebensjahren, insbesondere bei Frauen mit ausreichenden Serum-Vitamin-D-Spiegeln bei Studienbeginn.9 „Es wurde vermutet, dass die positiven Wirkungen von Vitamin D mit der Förderung des Lungenwachstums und der Lungenentwicklung in der Gebärmutter und mit der Förderung antimikrobieller Wirkungen zusammenhängen könnten, wodurch Infektionen der Atemwege im frühen Lebensalter verringert und/oder immunmodulatorische Wirkungen erzielt werden“, schreiben die Autoren des AAAI-Berichts.1
Die Autoren gehen davon aus, dass die Forschung in den nächsten fünf Jahren die Rolle der Mikrobiota der Atemwege und des Darms bei der Entwicklung von viral bedingtem Asthma weiter klären wird. Sie betonen auch die Bedeutung der Primärprävention, die ein wichtiges Ziel ist, um die Auswirkungen von Virusinfektionen auf Keuchen und Asthma zu minimieren.
Für eine weitere Diskussion über die Auswirkungen von Viren auf Asthma haben wir uns mit Dr. James E. Gern, Professor für Pädiatrie und Medizin, Leiter der Abteilung für Allergie, Immunologie und Rheumatologie und stellvertretender Vorsitzender der Forschungsabteilung der Abteilung für Pädiatrie an der University of Wisconsin School of Medicine and Public Health in Madison, in Verbindung gesetzt. Dr. Gern ist Mitautor einer 2017 erschienenen Übersichtsarbeit über die Rolle von Virusinfektionen bei der Entstehung und Verschlimmerung von Asthma bei Kindern.10
Was ist bisher über die Auswirkungen von Atemwegsviren auf Asthma bekannt, und was wurde bisher insbesondere bei COVID-19 festgestellt?
Dr. Gern: Viren werden mit Asthma in allen Altersgruppen in Verbindung gebracht. Bei Säuglingen, die aufgrund von Atemwegsviren keuchen, ist die Wahrscheinlichkeit groß, dass sie später Asthma entwickeln. RSV kann mit nicht-allergischem Asthma in Verbindung gebracht werden, während Kinder mit Allergien, die mit Rhinoviren keuchen, ein sehr hohes Risiko haben, Asthma zu entwickeln.
Bei Kindern und Erwachsenen mit bestehendem Asthma sind Atemwegsviren eine häufige Ursache für akute Asthmaverschlimmerungen. COVID-19-Erkrankungen können ebenfalls Keuchhusten verursachen, sind aber eher für Erkältungs- oder grippeähnliche Symptome verantwortlich.
Welche Herausforderungen stellen sich bei der Behandlung von Atemwegsviren bei Asthmapatienten, und wie sollten diese in der klinischen Praxis angegangen werden?
Dr. Gern: Bei Asthmapatienten, die sich mit Atemwegsviren infizieren, besteht das Risiko eines akuten Keuchens, das sich manchmal zu einer akuten Exazerbation entwickeln kann. Gegenwärtig gibt es keine antiviralen Behandlungen zur Vorbeugung oder Behandlung einer anhaltenden virusbedingten Verschlimmerung von Asthma. Stattdessen konzentriert sich die Prävention auf die Minimierung der Entzündung der Atemwege durch Behandlungen wie inhalative Kortikosteroide und – bei schwererem Asthma – durch Behandlungen mit Biologika.
Was halten Sie von dem neuen Bericht der AAAAI-Arbeitsgruppe zu diesem Thema?
Dr. Gern: Dieses Papier ist eine gute Zusammenfassung darüber, welche Personen ein Risiko für virusinduziertes Wheezing und Exazerbationen haben, über aktuelle Strategien zur Behandlung und Vorbeugung sowie über die laufende Forschung zu Mechanismen und neuen Behandlungsansätzen.
Worauf sollte sich die künftige Forschung hinsichtlich der Auswirkungen von Viren auf Asthma konzentrieren?
Dr. Gern: Antivirale Medikamente, die gegen Rhinoviren wirksam sind, wären eine willkommene Behandlungsoption und könnten auch dazu beitragen, Asthma bei Säuglingen zu verhindern, die zu wiederkehrendem Keuchen neigen. Das Mikrobiom der Atemwege ist ein wichtiger Kofaktor für virusinduziertes Keuchen, und mehr Informationen in diesem Bereich könnten zu Behandlungen führen. Da allergische Entzündungen das Risiko für virusbedingte Keuchhustenerkrankungen erhöhen, ist eine Behandlung der Grundentzündung bei Asthma sehr sinnvoll. Schließlich wird ein besseres Verständnis der natürlichen Resistenzmechanismen gegen Atemwegsviren wahrscheinlich zu neuen Therapiezielen führen.
1. Altman MC, Beigelman A, Ciaccio C, et al. Evolving concepts in how viruses impact asthma: a Work Group Report of the Microbes in Allergy Committee of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1332-1344.
2. Loisel DA, Du G, Ahluwalia TS, et al. Genetic associations with viral respiratory illnesses and asthma control in children. Clin Exp Allergy. 2016;46(1):112-124.
3. Lee WM, Lemanske RF Jr, Evans MD, et al. Human rhinovirus species and season of infection determine illness severity. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186(9):886-891.
4. Hong JY, Bentley JK, Chung Y, et al. Neonatal rhinovirus induces mucous metaplasia and airways hyperresponsiveness through IL-25 and type 2 innate lymphoid cells. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(2):429-439.
5. Mochizuki H, Kusuda S, Okada K, et al. Palivizumab-Prophylaxe bei Frühgeborenen und anschließendes rezidivierendes Wheezing. Sechs-Jahres-Follow-up-Studie. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196(1):29-38.
6. Tomosada Y, Chiba E, Zelaya H, et al. Nasal verabreichte Lactobacillus rhamnosus-Stämme modulieren differentiell die antivirale Immunantwort der Atemwege und induzieren einen Schutz gegen eine Infektion mit dem Respiratory Syncytial Virus. BMC Immunol. 2013;14:40.
7. Ichinohe T, Pang IK, Kumamoto Y, et al. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(13):5354-5359.
8. Teach SJ, Gill MA, Togias A, et al. Preseasonal treatment with either omalizumab or an inhaled corticosteroid boost to prevent fall asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(6):1476-1485.
9. Wolsk HM, Chawes BL, Litonjua AA, et al. Pränatale Vitamin-D-Supplementierung reduziert das Risiko von Asthma/rezidivierendem Wheeze in der frühen Kindheit: Eine kombinierte Analyse von zwei randomisierten kontrollierten Studien. PLoS One. 2017;12(10):e0186657.
10. Jartti T, Gern JE. Die Rolle von Virusinfektionen bei der Entwicklung und Exazerbation von Asthma bei Kindern. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(4):895-906.