Direkt wirkende antivirale Medikamente und das Auftreten des hepatozellulären Karzinoms: Ungerecht oder unterdrückt

Einführung

Das Hepatitis-C-Virus (HCV) stellt in vielen Ländern ein großes Gesundheitsproblem dar; Ägypten gilt als eines der Länder mit der höchsten HCV-Inzidenz, da etwa 14,7% der Bevölkerung infiziert sind.1 Neuere epidemiologische Studien haben jedoch ergeben, dass in Ägypten schätzungsweise 7,3 % der Bevölkerung eine HCV-Virämie aufweisen. Dies könnte auf die Sterblichkeit in den älteren Altersgruppen zurückzuführen sein, die die höchste Prävalenz der Infektion aufweisen.2 Im Jahr 2019 wird die HCV-Krankheitslast in Ägypten auf etwa 4,7 % geschätzt (100-Millionen-Heath-President-Programm für HCV-Behandlung in Ägypten).

Ungefähr 70-80 % der HCV-Infizierten erkranken an chronischer Hepatitis, die bei 20 % der Patienten innerhalb von 2-3 Jahrzehnten zu einer Zirrhose fortschreiten kann; ein Viertel dieser Patienten entwickelt Komplikationen wie hepatozelluläres Karzinom (HCC), portale Hypertension und Leberdekompensation mit einer durchschnittlichen 5-Jahres-Überlebensrate von 50 %.3

Das hepatozelluläre Karzinom ist weltweit die fünfthäufigste Krebsart und die zweithäufigste Ursache für malignitätsbedingte Mortalität.4,5 Die Inzidenz- und Sterberaten von HCC steigen in den meisten Teilen der Welt stetig an (etwa 2-3 % pro Jahr).

Die Leberzirrhose ist der Hauptrisikofaktor für HCC bei HCV-Patienten, wobei es fast ausschließlich bei Patienten mit Zirrhose auftritt. Es gibt auch suggestive experimentelle Beweise dafür, dass die HCV-Infektion selbst die Entwicklung von HCC fördern kann, wo Mäuse, die für das HCV-Kerngen transgen gemacht wurden, Adenome und später Karzinome innerhalb der Adenome entwickelt haben.6

In den letzten Jahren gab es mit der Einführung aller oralen Therapien einen großen Fortschritt in der Behandlung von HCV. Direkt wirkende antivirale Wirkstoffe (DAAs) haben hohe Eradikationsraten mit einem ausgezeichneten Sicherheitsprofil erzielt und die Behandlung von HCV-Patienten revolutioniert.7

Die Interferon-Ära lehrt uns, dass nach der Etablierung einer Zirrhose die Eradikation der HCV-Infektion nicht per se ausreicht, um die Entwicklung eines HCC zu verhindern. Es ist nicht überraschend, dass einige von ihnen trotz HCV-Eradikation ein HCC entwickeln können. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass Patienten mit einer weiter fortgeschrittenen Lebererkrankung behandelt werden.8 Dieses Thema ist nach der gleichzeitigen Veröffentlichung von zwei Arbeiten aus Spanien und Italien, die auf eine mögliche erhöhte Inzidenz von HCC nach erfolgreicher DAA-Behandlung hinweisen, in aller Munde.9,10 Seit der Veröffentlichung der Arbeiten aus Spanien und Italien wurden mehr als 100 Arbeiten, Briefe oder Mitteilungen zu diesem Problem veröffentlicht, jedoch ohne schlüssige Ergebnisse. Der größte Teil der Debatte ist auf die Heterogenität der verschiedenen untersuchten Populationen, die Ein- und Ausschlusskriterien, die für die Analyse der Inzidenzraten verwendeten Zeitpunkte, die Dauer der Nachbeobachtung und schließlich die für die Diagnose des HCC verwendeten radiologischen Methoden zurückzuführen.8

Das Ziel dieser Studie ist es, die Wirkung einer antiviralen Therapie auf das de novo Auftreten von HCC bei Patienten mit Leberzirrhose, die mit DAAs behandelt werden, zu bewerten.

Materialien und Methoden

Studiendesign und Patientenauswahl

Diese prospektive Kohortenstudie wurde von März 2016 bis März 2019 im Assiut-Zentrum für virale Hepatitis (eines der landesweit etablierten Zentren in allen ägyptischen Gouvernements) und im Alrajhi University Hospital for Liver an 350 HCV-bedingten Leberzirrhose-Patienten durchgeführt, die eine HCV-Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Medikamenten anstreben und die Kriterien für eine Behandlung erfüllen, nach Einholung der ethischen Genehmigung durch die Ethikkommission des Universitätskrankenhauses (gemäß der Deklaration von Helsinki) und der schriftlichen Einwilligung aller einbezogenen Patienten.

Patienten mit HBV-Koinfektion, Niereninsuffizienz und hepatozellulärem Karzinom wurden von der Studie ausgeschlossen.

Eine vollständige Anamnese und eine sorgfältige klinische Untersuchung wurden bei allen Patienten durchgeführt.

Baselaboruntersuchung

Untersuchungen im Vorfeld der antiviralen Therapie: Vollständiges Blutbild, Leber- und Nierenfunktionstests, HBA1c bei Diabetikern und Serum-Alpha-Fetoprotein (AFP). Child-Pugh (CP) und Model for End_Stage Liver Disease (MELD) Scores wurden berechnet.

Quantitative Bewertung der HCV-Lasten im Serum durch quantitative Echtzeit-PCR unmittelbar vor der Studie.

Abdominal-Ultraschall (US)

Die Patienten wurden vor Beginn der Behandlung von einem erfahrenen Hepatologen zur Bewertung der Leber beurteilt.

Dreifach-Phasen-CT

Eine arterielle Phase, eine portalvenöse Phase und eine späte Auswaschphase wurden bei Patienten mit erhöhten AFP-Werten und bei Patienten mit fokalen Leberläsionen im abdominalen Ultraschall durchgeführt.

Behandlungsverlauf und -ergebnis

Medikamente

Die behandelten Patienten erhielten Sofosbuvir 400 mg plus Daclatasvir 60 mg plus Ribavirin täglich für 3 Monate oder Sofosbuvir 400 mg plus Daclatasvir 60 mg täglich für 6 Monate bei Patienten, die für Ribavirin nicht in Frage kommen.

Überwachung

Alle Patienten haben regelmäßige monatliche Besuche in den ersten 3 und 6 Monaten, wo die Patienten kommen, um monatliche Medikamente zu erhalten und eventuelle Nebenwirkungen zu bewerten.

Erreichen eines anhaltenden virologischen Ansprechens (SVR), definiert als nicht nachweisbare HCV-RNA mittels quantitativer Echtzeit-PCR 12 Wochen nach Behandlungsende.

Nachverfolgung der synthetischen Leberfunktion, des Child- und des MELD-Scores nach 3 Monaten am Ende der Behandlung. Der Alpha-Fetoprotein-Spiegel wurde ebenfalls 3 Monate nach Ende der Behandlung bestimmt und bei Patienten, bei denen der Verdacht auf fokale Leberläsionen besteht, nachuntersucht.

Danach kommen alle Patienten alle 4 Monate für 24 Monate zur Nachuntersuchung. Die Bewertung der Patienten bei jedem Besuch umfasst eine vollständige Anamnese, eine klinische Untersuchung, Routinelaboruntersuchungen und eine abdominale US-Untersuchung durch denselben Experten.

Die Dreiphasen-CT mit einer arteriellen Phase, einer portalvenösen Phase und einer späten Auswaschphase wurde bei Patienten mit erhöhten AFP-Werten und bei Patienten mit fokalen Leberläsionen auf der abdominalen US-Untersuchung durchgeführt, um die Diagnose eines HCC zu bestätigen.

Statistische Analyse

Unsere Daten werden kodiert und vor der Dateneingabe überprüft. Das Computerprogramm Statistical Package for Social Sciences (ver.21) (IBM Corporation, Armonk, NY, USA) wird zur Analyse der gesammelten Daten verwendet. Die Daten werden als Mittelwert ± SD und die Zahlen als Prozentsatz angegeben. Zur Bestimmung der Signifikanz der numerischen Variablen wird der Student’s t-Test verwendet. Der P-Wert gilt als signifikant, wenn P<0,05 und nicht signifikant, wenn P>0,05.

Ergebnisse

Baseline-Charakteristika der Patienten

Wir haben die Daten von 350 konsekutiven Patienten mit HCV-bedingter Leberzirrhose analysiert, die zwischen März 2016 und März 2019 mit direkt wirkenden antiviralen Medikamenten behandelt wurden, und die Nachbeobachtungszeit nach Beginn der direkt wirkenden antiviralen Behandlung betrug (12-30 Monate). Das Alter der Patienten (58,11 ± 7,48) und 55,4 % der Patienten waren männlich. 30,3 % hatten einen Diabetes mellitus (D.M.), und 84,3 % der Patienten waren naiv. Median und Bereich der PCR liegen bei 511.897 (52-815.000.000). Insgesamt 283 (80,9 %) Patienten gehören zu Beginn der Behandlung der CP-Klasse A, 66 (18,9 %) der CP-Klasse B und 1 (0,3 %) der CP-Klasse C an, und der mittlere MELD-Score beträgt 9 (6-18). Zu Beginn der Therapie beträgt der mittlere Bilirubinspiegel 1,18 ± 0,64 mg/dL, die mittlere Thrombozytenzahl 138,54 ± 63,01/mm3 und der mittlere Albuminspiegel 3,51 ± 0,56 mg/dL. Aszites liegt bei 12,3 % der Patienten vor und hepatische Enzephalopathie bei 2,6 % der Patienten. Die Ausgangsmerkmale der Studienpopulation sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.

Tabelle 1 Ausgangsmerkmale der untersuchten Patienten

Tabelle 2 Klinische und biochemische Merkmale der SVR-Patienten vor und nach der Behandlung

Behandlungsergebnis

Dreihundertneunundzwanzigneun von 350 Patienten (94 %) haben eine SVR erreicht, während 21 (6%) der Patienten keine SVR erreichten (Tabellen 2 und 3). Bei den Patienten, die auf die Paracetamol-Behandlung ansprachen, wurden außer Kopfschmerzen und Müdigkeit keine schweren unerwünschten Wirkungen festgestellt. Vielmehr haben einige wenige Patienten, die Ribavirin erhalten haben, eine mäßige Anämie entwickelt, die sich später nach Verringerung der Ribavirin-Dosis gebessert hat.

Tabelle 3 Klinische Daten von SVR- und Nicht-SVR-Patienten vor und nach der Behandlung

Entwicklung der Leberfunktion

Signifikante Verbesserung der Leberenzyme (P-Wert 0.000*), Bilirubin- und Albuminwerten (P-Wert 0,000*) und der Thrombozytenzahl (P-Wert 0,000*) festgestellt. Auch beim Child Score ist eine signifikante Verbesserung eingetreten, wobei der Wert bei Kind A bei 88,6 % und bei Kind B bei 10,9 % liegt (Tabelle 2). Ein einziger Patient ist von Kind B zu Kind C gewechselt, ohne dass sich der MELD-Score signifikant verbessert hat.

Alfa-Fetoprotein ist nach der Behandlung bei Nicht-SVR-Patienten im Vergleich zu Patienten mit SVR angestiegen (P-Wert 0,014*), aber dieses Ergebnis kann auf einen breiten Medianbereich mit einem hohen Wert bei einem Patienten zurückzuführen sein, der später nach der Behandlung ein HCC entwickelt hat (Median 5,0 (0,1-5987,0)), während der Median vor der Behandlung bei 8.1 (0,1-49,0).

Es gibt keinen signifikanten Unterschied in den CP- (P-Wert =0,061) und MELD-Scores (P-Wert=0,688) zwischen den beiden Gruppen von Patienten mit SVR und denen ohne SVR.

Hepatozelluläres Karzinom

Zweiundzwanzig (6,7 %) Patienten mit SVR haben ein HCC entwickelt und 5 (23,8 %) Patienten mit Nicht-SVR haben ein HCC entwickelt, wobei ein signifikanter Unterschied zwischen ihnen besteht. Alle HCC bei Patienten mit Nicht-SVR traten in den ersten 10 Monaten nach Behandlungsende auf, während etwa 55 % der HCC bei Patienten mit SVR in den ersten 12 Monaten und etwa 45 % der HCC im zweiten Jahr der Nachbeobachtung auftraten. Die Knoten waren zwischen 1 und 4 cm groß, und 2 Patienten hatten mehrere Leberknoten entwickelt. Der Mittelwert ± SE für die Entwicklung von HCC beträgt 22,89 ± 0,24 und mit (22,42-23,36) 95% CI (Tabelle 4, Abbildung 1). Die Merkmale der HCC-Patienten sind in Tabelle 5 aufgeführt. Patienten, bei denen ein HCC festgestellt wird, werden an das Hepatoma Board im Alrajhi Liver Hospital der Universität Assiut überwiesen, um weitere Untersuchungen durchzuführen und eine geeignete Behandlungsmethode zu finden.

Tabelle 4 De-Novo-Vorkommen von HCC nach der Behandlung bei SVR- und Nicht-SVR-PatientenSVR-Patienten

Tabelle 5 Merkmale von HCC-Patienten mit SVR und Nicht-SVRSVR

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurve für das Auftreten von HCC nach der Behandlung.

Diskussion

Die Therapie der Hepatitis C hat sich seit 2013 drastisch verändert. Direkt wirkende antivirale Medikamente gegen HCV-Infektionen sind neue orale Medikamente mit starker antiviraler Aktivität, die hochwirksam, relativ sicher und gut verträglich sind und bei allen Patienten mit chronischer HCV-Infektion eingesetzt werden können, auch bei Patienten mit fortgeschrittener und komplizierter Lebererkrankung,11 die in den letzten Jahrzehnten ein Hauptanliegen der Hepatologen war.12 Infektionen mit dem Genotyp 4 werden in Afrika und im Nahen Osten beobachtet, wobei insbesondere in Ägypten eine höhere Rate zu verzeichnen ist.13 Die Ansprechrate auf DAAs bei Genotyp-4-Infektionen scheint in einigen realen Studien hoch zu sein, unabhängig vom Zirrhosestatus.14

Die Beseitigung der HCV-Infektion bei diesen Patienten weckt große Erwartungen an die Möglichkeit, die schwerwiegendsten Komplikationen der Leberzirrhose, einschließlich der Entwicklung von HCC, zu verhindern.

Kontroverse Daten sind zum Auftreten/Wiederauftreten von HCC nach HCV-Eradikation mit DAAs aufgetaucht. Die meisten Berichte stammen aus retrospektiven Beobachtungsstudien, die sich hinsichtlich der Patientencharakteristika und der Dauer der Nachbeobachtung unterschieden,2 während mehrere große Kohortenstudien inzwischen gezeigt haben, dass die DAA-induzierte SVR mit einem geringeren Risiko für das Auftreten von HCC verbunden ist.15-17 In anderen Studien wurde über eine unerwartet erhöhte HCC-Rezidiv- und Auftretensrate bei HCV-Patienten berichtet, die mit einer DAA-Kombination behandelt wurden, was Bedenken hinsichtlich einer möglichen indirekten Rolle der neuen antiviralen Arzneimittel weckt.10,18-20

Aufgrund dieser Debatte haben wir in dieser aktuellen Studie versucht, die Auswirkungen von DAAs auf Patienten mit Leberzirrhose in unserer Region im Hinblick auf das Ergebnis und die Entwicklung von HCC zu bewerten.

In unserer Studie liegt die SVR bei 94% der eingeschlossenen Patienten, was in Übereinstimmung mit vielen Studien ist, Calvaruso und seine Kollegen haben berichtet, dass die SVR 95.Auch die ALLY-1-Studie untersucht die Auswirkungen von Daclatasvir/Sofosbuvir mit Ribavirin auf Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose, einschließlich dekompensierter Zirrhose, bei 5 der 6 wichtigsten HCV-Genotypen, nur Genotyp 5 ist nicht vertreten. Es wurde ein hohes Ansprechen auf die Behandlung bei Child-Pugh A- oder B-Zirrhose festgestellt (93 %); die SVR liegt bei Patienten mit Genotyp 4 bei 100 %.22

In unserer Studie sind 30,3 % der untersuchten Patienten an Diabetes mellitus erkrankt; mehrere Studien weltweit haben einen epidemiologischen Zusammenhang zwischen HCV und Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) gezeigt. Die Daten der National Health and Nutrition Examination Survey von fast 10.000 Patienten aus den Jahren 1988 bis 1994 haben gezeigt, dass Erwachsene im Alter von 40 Jahren oder älter mit einer HCV-Infektion fast viermal häufiger gleichzeitig an Diabetes erkranken als Patienten ohne HCV-Infektion.23 In einer Fall-Kontroll-Folgestudie mit >1000 Patienten haben Mehta und Kollegen außerdem gezeigt, dass bei Patienten mit Risikofaktoren für das metabolische Syndrom das Vorhandensein einer chronischen HCV-Infektion das Risiko für die Entwicklung eines T2DM über einen Zeitraum von 9 Jahren um das 11-fache erhöht hat.24 In Italien wurde in einer Studie mit 564 nicht zirrhotischen HCV-infizierten Patienten und einer Kontrollgruppe mit nicht zirrhotischen, mit dem Hepatitis-B-Virus infizierten Patienten eine erhöhte T2DM-Prävalenzrate von 12 % gegenüber 4,9 % in der Kontrollgruppe nachgewiesen (P = 0,008).25

In Bezug auf die Leberfunktion zeigt unsere Studie eine signifikante Verbesserung der CP, ohne Verbesserung der MELD-Scores, während Berge und seine Kollegen in ihrer Studie keine signifikante Verbesserung der CP- und MELD-Scores gezeigt haben, was darauf zurückzuführen sein könnte, dass die Werte vor der Behandlung bereits niedrig waren.14 Wir haben festgestellt, dass es eine statistisch signifikante Verbesserung der Thrombozytenzahl und des Albuminspiegels gibt, die den Ergebnissen der Berge-Studie entspricht.26

Patienten, die eine SVR erreicht haben, haben eine signifikante Verringerung der Häufigkeit von hepatischen Enzephalopathie-Episoden und eine Verbesserung der Behandlung von Aszites gezeigt.

De-novo HCC ist bei 22 von 329 (6,7%) Patienten mit SVR und bei 5 von 21 (23,8%) Patienten mit Nicht-SVR aufgetreten. Alle HCC bei Patienten mit Nicht-SVR traten in den ersten 10 Monaten nach Ende der Behandlung auf, während etwa 55 % der HCC bei Patienten mit SVR in den ersten 12 Monaten bei 3,6 % der untersuchten Patienten auftraten und etwa 45 % der HCC im zweiten Jahr der Nachbeobachtung auftraten. Dieses Ergebnis stimmt mit dem von Conti und seinen Kollegen überein, die retrospektiv das Auftreten von HCC bei kompensierten Patienten analysiert haben, die eine SVR nach IFN-freier Behandlung mit Zirrhose ohne Leberkrebs in der Vorgeschichte erreicht haben, und sie haben festgestellt, dass die HCC-Auftretensrate innerhalb der ersten 6 Monate nach der Behandlung 3,1 % beträgt.19 Romano und seine Kollegen untersuchten 2018 eine große Stichprobe von Patienten, die an mehreren Zentren in Italien behandelt wurden, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,4 Monaten. Die HCC-Auftretensrate während dieses Zeitraums in der Unterkohorte der zirrhotischen Patienten war genauso hoch (oder sogar niedriger) wie ohne antivirale Therapie zu erwarten. Sie kamen zu dem Schluss, dass die Inzidenz von HCC nach dem ersten Jahr signifikant gesunken war. Der Grund dafür ist unklar, könnte aber mit einem stärkeren Rückgang der intrahepatischen Entzündung auf längere Sicht nach Absetzen der antiviralen Therapie zusammenhängen.27

In einer Analyse der Daten einer großen prospektiven Studie an Patienten mit Hepatitis-C-Virus-assoziierter kompensierter oder dekompensierter Zirrhose haben Calvaruso et al. herausgefunden, dass die SVR auf eine DAA-Behandlung die Inzidenz von HCC über eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 14 Monaten verringert hat.21

Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass das Auftreten von HCC bei Patienten mit Nicht-SVR signifikant höher ist und das gute Ansprechen auf die Behandlung protektiv ist und das Auftreten von HCC im zweiten Jahr der Nachbeobachtung verringert, was möglicherweise auf eine stärkere Verringerung der intrahepatischen Entzündung auf längere Sicht nach Absetzen der antiviralen Therapie zurückzuführen ist, wie Romano und sein Kollege sagten.27

Schlussfolgerung

Die Behandlung von HCV-assoziierten LC-Patienten mit Sofosbuvir und Daclatasvir mit oder ohne Ribavirin für 3 oder 6 Monate zeigt eine hohe SVR und eine signifikante Verbesserung des CP-Scores, aber immer noch ein HCC-Risiko, selbst wenn sie behandelt werden, und sie sollten regelmäßig gemäß den Screening-Programmen nachverfolgt werden, mit besonderer Aufmerksamkeit für diejenigen, die keine SVR haben.