Hintergrund: Die Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebses (CRPC) hängt nach wie vor von der durch den Androgenrezeptor (AR) vermittelten Signalübertragung ab, weshalb das Verständnis aller Komponenten, die an der Testosteronsignalübertragung bei diesen Männern beteiligt sind, von größter Bedeutung ist. Jüngste Studien haben 11-Ketotestosteron (11 KT) als potenten Androgenrezeptor (AR)-Agonisten beim Menschen identifiziert. Es ist jedoch unbekannt, ob 11 KT bei CRPC-Patienten in physiologisch relevanten Konzentrationen vorhanden ist. In dieser Studie untersuchten wir das Steroidhormon-Metabolom von CRPC-Patienten zu Beginn der Behandlung, während der Behandlung mit Zweitlinientherapien und nach dem klinischen Fortschreiten der Erkrankung.
Methode: Es wurden Plasmaproben von 29 CRPC-Patienten ausgewählt, die eine Behandlung mit Antiandrogenen (n = 10), Docetaxel + Prednison (n = 10) oder Cabazitaxel + Prednison (n = 14) begonnen hatten. Fünf Patienten schlossen zwei Behandlungen ab. Die Steroide wurden mittels Flüssig-Flüssig-Extraktion aus dem Plasma extrahiert, gefolgt von einer Multi-Steroid-Profilierung mittels Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS), die 16 Steroidhormone sowie Prednison, Prednisolon und Dexamethason erfasste. Next-Generation-Sequenzierung und RNAseq wurden an den Tumorbiopsieproben dieser Patienten durchgeführt, die zu Beginn der Studie entnommen wurden (n = 20).
Ergebnisse: 11 KT war das am häufigsten vorkommende Androgen bei CRPC-Patienten zu Studienbeginn, mit einer medianen Konzentration von 0,33 nM (0,03-2,39 nM), die 65,5 % (43-79,1 %) des Gesamtandrogenpools (TA) ausmachte. Testosteron (0,13 nM; 0,03-0,64 nM) machte 23,8% (IQR 15,0-32,3%) des TA-Pools aus. Die Behandlung mit Glukokortikoiden reduzierte das zirkulierende 11 KT um 83,6 % (IQR: 38,6-89,3 %) und das Testosteron um 67,9 % (IQR: 38,3-79,3 %) sowie die 11-oxygenierten Androgenvorläufersteroide um >80 %. Es wurde eine unterschiedliche Genexpression zwischen Tumorbiopsieproben von Patienten mit hohen (>Mittelwert) und niedrigen (<Mittelwert) TA-Konzentrationen beobachtet. Hohe TA-Konzentrationen bei Studienbeginn waren mit einem längeren progressionsfreien Überleben verbunden (P < 0,05).
Schlussfolgerungen: In dieser Studie wurde 11-Ketotestosteron, ein potenter AR-Agonist, als das wichtigste zirkulierende Androgen bei CRPC-Patienten identifiziert, und seine Häufigkeit korreliert mit der Genexpression im Tumorgewebe. Daher wurde die Androgenhäufigkeit bei CRPC bisher unterschätzt, und die routinemäßige Quantifizierung von Testosteron allein spiegelt die TA-Häufigkeit bei Patienten möglicherweise nicht genau wider. Die Unterdrückung von 11 KT und Testosteron wurde durch eine Glukokortikoid-Behandlung erreicht, was die positiven Auswirkungen einer Glukokortikoid-Behandlung bei CRPC-Patienten erklären könnte.