DISKUSSION
Die phänotypische Ausprägung der COPD unterliegt sowohl genetischen als auch umweltbedingten Einflüssen. Als komplexe menschliche Erkrankung ist die COPD heterogen in ihrem Erscheinungsbild, mit variablem Schweregrad und anatomischer Verteilung. Bislang ist der einzige bekannte genetische Risikofaktor für COPD der schwere α1-Antitrypsin-Mangel, und die Forschung versucht derzeit, die anderen genetischen Einflüsse auf diese komplexe Krankheit zu lokalisieren. In Bezug auf die Umwelt ist die Exposition gegenüber Zigarettenrauch ein bekannter Risikofaktor. Probanden mit schwerer, früh einsetzender COPD wurden ausgewählt, um andere genetische Faktoren zu bestimmen, die für die Vererbbarkeit und Ausprägung der COPD relevant sind. Diese Kohorte von Personen mit schwerer, früh einsetzender COPD weist eine Krankheit auf, die in keinem Verhältnis zum Alter und zur Rauchergeschichte steht, was auf das Vorhandensein einer zugrunde liegenden Anfälligkeit hindeutet, die genetisch beeinflusst wird und einer Modifizierung der phänotypischen Ausprägung aufgrund von Wechselwirkungen zwischen Gen und Umwelt unterliegt.
Familiäre Aggregation wurde bereits für COPD und für spirometrische Messungen der Lungenfunktion berichtet. Die meisten der früheren Untersuchungen konzentrierten sich auf FEV1 und FEV1/FVC. Die aktuelle Untersuchung von Verwandten ersten Grades von COPD-Probanden mit frühem Krankheitsbeginn liefert weitere Erkenntnisse über die familiäre Aggregation spirometrischer Phänotypen. Eine frühere Analyse der spirometrischen Phänotypen in den ersten 44 Stammbäumen dieser Kohorte mit früh einsetzender COPD zeigte, dass derzeitige und ehemalige rauchende Verwandte ersten Grades im Vergleich zu Kontrollpersonen ähnlichen Alters und ähnlicher Rauchergeschichte ein geringeres FEV1 und FEV1/FVC aufwiesen.8 Bei nicht rauchenden Verwandten ersten Grades wurde kein erhöhtes Risiko für eine Verschlechterung von FEV1 oder FEV1/FVC festgestellt. Die Identifizierung von phänotypischen Merkmalen, die Nichtraucher unterscheiden, ist wichtig, da dies auf intermediäre COPD-Phänotypen hinweisen könnte, die einer starken genetischen Kontrolle unterliegen, sowie auf eine potenzielle Anfälligkeit für die Entwicklung einer klinisch bedeutsamen Erkrankung bei entsprechender Umweltexposition.
Die aktuelle Analyse in der Boston Early-Onset COPD Study erweitert die frühere Analyse auf die flussbezogenen Messwerte FEF25-75 und FEF25-75/FVC und identifiziert diese Flussparameter als potenzielle Indikatoren für eine genetische Anfälligkeit für die Entwicklung einer COPD. Cohen et al.17 haben auf eine familiäre Häufung von Phänotypen im Zusammenhang mit Anomalien bei der forcierten Exspiration hingewiesen und Unterschiede in der Vmax bei lebenslangen Nichtrauchern zusammen mit einer Abnahme der Vmax-, V50- und V25-Flussparameter bei Verwandten ersten Grades, die geraucht haben, festgestellt.17 Unsere Ergebnisse deuten möglicherweise auf eine vererbbare Anomalie in der Entwicklung der Atemwege hin, die zu einer Krankheitsanfälligkeit im späteren Leben führen kann. Da diese Beeinträchtigungen auch bei Nichtrauchern auftreten und bei rauchenden Verwandten ersten Grades stärker ausgeprägt sind, deuten unsere Ergebnisse sowohl auf eine genetische Grundveranlagung für niedrigere FEF25-75 und FEF25-75/FVC als auch auf eine potenzielle Wechselwirkung zwischen Gen und Rauchen hin, die die Beeinträchtigungen von FEF25-75 und FEF25-75/FVC noch verstärken. Diese Ergebnisse blieben auch nach dem Ausschluss von Personen mit niedrigem FEV1 stabil, was darauf hindeutet, dass die Beobachtungen bei Rauchern und Nichtrauchern nicht von Personen mit einer bereits niedrigen Lungenfunktion beeinflusst werden. Bei den rauchenden Verwandten ersten Grades änderte sich der Befund niedrigerer spirometrischer Messwerte im Vergleich zu den Kontrollen nicht, unabhängig davon, wie das Rauchen als Kovariate berücksichtigt wurde (aktuelles Rauchen, früheres Rauchen, gerauchte Packungsjahre). Dies deutet darauf hin, dass unterschiedliche Entzündungseffekte des aktuellen Rauchens zum Zeitpunkt der Spirometrie nicht die Erklärung für unsere Ergebnisse sind. In dieser Studie wurde das Ausmaß der Rauchexposition in der Kindheit von Verwandten ersten Grades nicht quantifiziert; die Bewertung der Rauchexposition in der Kindheit unterliegt einer potenziellen Verzerrung der Erinnerung. Das Hinzufügen der Tabakrauchbelastung in der Kindheit als Ja/Nein-Variable zu unseren multivariaten Modellen änderte die Ergebnisse weder bei den Rauchern noch bei den Nichtrauchern.
Unsere Analyse hat mehrere wichtige Einschränkungen. Die Kohorte der Boston Early-Onset COPD Study ist überwiegend weiß, so dass die Verallgemeinerbarkeit dieser Ergebnisse auf Personen und Familien anderer Rassen begrenzt sein könnte. Die Rekrutierungsrate bei den Kontrollen war niedrig; nur 20 Kontrollprobanden und 83 Kontrollpersonen insgesamt wurden aus Briefen rekrutiert, die an Personen verschickt wurden, die zuvor an bevölkerungsbasierten Studien unseres Labors teilgenommen hatten.8 Die Größe der Kontrollgruppe ist ein wichtiger Aspekt bei der Interpretation unserer Ergebnisse, und eine größere Kontrollgruppe würde die Interpretierbarkeit und Verallgemeinerbarkeit unserer Ergebnisse verbessern. Trotz der potenziell erhöhten messungsbedingten Variabilität bei FEF25-75 und FEF25-75/FVC deutet die Tatsache, dass es überhaupt einen Unterschied zwischen den Nichtrauchern gab, darauf hin, dass diese Phänotypen in genetischen Epidemiologiestudien berücksichtigt werden sollten, auch wenn die absolute Größenordnung unserer Ergebnisse durch die geringe Größe unserer Kontrollgruppe beeinflusst werden könnte. Die Sensitivitätsanalysen, die durch das Entfernen der jüngeren Personen durchgeführt wurden, deuten darauf hin, dass unsere Ergebnisse nicht durch eine kleine Anzahl jüngerer Personen in den COPD-Stammbäumen mit frühem Beginn beeinflusst werden. FEF25-75 ist ein variablerer Messwert als FEV1, aber für die Messung dieses Parameters wurde bei allen Probanden dieselbe Technik und spirometrische Ausrüstung verwendet, was zu einer höheren Genauigkeit der Messung dieser Phänotypen beitragen kann. Schließlich verfügen wir weder über Längsschnittdaten zur Beurteilung der Entwicklung von COPD bei den Verwandten ersten Grades noch über radiologische Korrelate zur Beurteilung des Vorhandenseins eines Emphysems bei den Verwandten ersten Grades oder den Kontrollen. Eine longitudinale Untersuchung und Bestätigung dieser Ergebnisse in einer unabhängigen Kohorte ist ein Ziel zukünftiger Studien.
Abnormalitäten im FEF25-75 wurden als Anzeichen für eine Erkrankung der kleinen Atemwege angesehen,18 obwohl andere Forscher darauf hingewiesen haben, dass dieses Maß keine über FEV1/FVC hinausgehenden Informationen zur Charakterisierung einer Erkrankung der kleinen Atemwege liefert.19-21 Alternativ dazu können Verminderungen des FEF25-75/FVC Schwankungen des elastischen Rückstoßes der Lunge oder andere erworbene/vererbte Anomalien der Atemwegsfunktion, Schwankungen der genetisch programmierten Reaktionen auf oxidativen und proteolytischen Stress in der Lunge darstellen oder das Ergebnis einer Dysanapse der Atemwege/Lungenparenchyms sein. FEF25-75/FVC wurde als Maß für das dysanaptische Lungenwachstum verwendet, d. h. das physiologisch normale, aber nicht isotrope Lungenwachstum, das zwischen den Atemwegen und dem Lungenparenchym auftritt. Tager und Kollegen haben gezeigt, dass FEF25-75/FVC hoch korreliert ist mit Meads früherer Messung der Dysanapse (gemessen durch das Verhältnis von maximalem Fluss bei 50 % Vitalkapazität × statischem Rückstoßdruck der Lunge bei 50 % Vitalkapazität).22,23 Dysanaptes Lungenwachstum kann zur Entwicklung einer obstruktiven Lungenerkrankung prädisponieren24,25 und kann auch eine Hyperreagibilität der Atemwege vorhersagen.26 Chen und Kollegen27 haben kürzlich untersucht, ob dysanaptes Lungenwachstum eine genetische Komponente hat.27 Sie untersuchten Vmax50/FVC mit Hilfe einer Segregationsanalyse und kamen zu dem Schluss, dass das dysanaptische Wachstum der Atemwege der Lunge zum Parenchym in hohem Maße von den Genen gesteuert wird.
Obwohl wir derzeit nicht über Längsschnittdaten zu den Verwandten ersten Grades von COPD-Probanden mit frühem Krankheitsbeginn verfügen, um die Entwicklung der Lungenerkrankung zu beurteilen, gehen wir von der Hypothese aus, dass die Verwandten ersten Grades von Personen mit schwerem frühem Krankheitsbeginn, die reduzierte Werte der spirometrischen Flussparameter aufweisen, eine erhöhte Anfälligkeit für die Entwicklung einer Atemwegsobstruktion im späteren Leben haben. Die Verminderungen von FEF25-75 und FEF25-75/FVC bei nicht rauchenden Verwandten ersten Grades deuten auf einen phänotypischen Unterschied zu bevölkerungsbasierten Kontrollen hin. Dieser Befund könnte mit einer grundsätzlichen Anfälligkeit für die Entwicklung einer Lungenerkrankung in Familien von Probanden mit früh einsetzender COPD zusammenhängen, mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Atemwegsobstruktion im Rahmen von Wechselwirkungen zwischen Gen und Umwelt (Rauchen). Wichtig ist, dass wir für FEF25-75 und FEF25-75/FVC signifikante Heritabilitätsschätzungen gezeigt haben, die denen für FEV1 und FEV1/FVC ähneln. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, wie wichtig es ist, diese zusätzlichen spirometrischen Messungen als intermediäre Phänotypen in Studien zur genetischen Epidemiologie der COPD einzubeziehen.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Untersuchung der spirometrischen Merkmale von Verwandten ersten Grades von Probanden mit schwerer, früh einsetzender COPD, die nicht mit einem schweren α1-Antitrypsin-Mangel in Verbindung steht, bei rauchenden und nicht rauchenden Verwandten ersten Grades eine Verringerung von FEF25-75 und FEF25-75/FVC ergab, wobei die Heritabilitätsschätzungen mit denen von FEV1 und FEV1/FVC vergleichbar sind. Diese Ergebnisse legen nahe, dass genetische Faktoren bei der Bestimmung von FEF25-75 und FEF25-75/FVC eine Rolle spielen könnten. Da in unserer Kohorte für FEV1 und FEV1/FVC keine Unterschiede zwischen Nichtrauchern nachgewiesen werden konnten, deutet dies darauf hin, dass FEF25-75 und FEF25-75/FVC genetische Effekte darstellen, die sich früh im Leben manifestieren und ein Krankheitsanfälligkeitsmerkmal identifizieren, das in hohem Maße vererbbar ist. FEF25-75 und FEF25-75/FVC sind wichtige intermediäre Phänotypen, die in genetischen Kopplungs- und Assoziationsstudien zur COPD berücksichtigt werden sollten.