4.1. Hypophosphatämische Erkrankungen
Rachitis und Osteomalazie sind durch eine gestörte Mineralisierung der Knochenmatrix gekennzeichnet. Rachitis entwickelt sich bei Kindern vor dem Abschluss der Wachstumsfuge. Wachstumsverzögerung und Knochendeformität sind die Hauptmerkmale der Rachitis, während schwere Muskelschwäche und Knochenschmerzen die üblichen Symptome der Osteomalazie bei Erwachsenen sind. Es gibt viele Ursachen für Rachitis und Osteomalazie, wie z. B. Vitamin-D-Mangel, abnormaler Vitamin-D-Stoffwechsel und renale tubuläre Dysfunktion (Tabelle 1). Eine chronische Hypophosphatämie liegt in fast allen Fällen von Rachitis und Osteomalazie vor, mit Ausnahme der Hypophosphatasie, die durch Mutationen im TNALP-Gen verursacht wird, das für die unspezifische alkalische Phosphatase im Gewebe kodiert. Es ist bekannt, dass es mehrere Arten von hypophosphatämischer Rachitis/Osteomalazie mit sehr ähnlichen klinischen Merkmalen gibt. Dazu gehören die autosomal dominante und rezessive hypophosphatämische Rachitis/Osteomalazie (ADHR, ARHR), die X-chromosomale hypophosphatämische Rachitis/Osteomalazie (XLH), die hypophosphatämische Rachitis/Osteomalazie in Verbindung mit dem McCune-Albright-Syndrom (MAS)/der fibrösen Dysplasie (FD) und die tumorbedingte Rachitis/Osteomalazie (TIO). Diese Krankheiten sind durch eine gestörte Phosphatrückresorption in den proximalen Tubuli gekennzeichnet. Darüber hinaus führt eine Hypophosphatämie in der Regel zu einer erhöhten Produktion von 1,25(OH)2D in den proximalen Tubuli und zu einem Anstieg des 1,25(OH)2D-Serumspiegels. Bei diesen FGF23-bedingten hypophosphatämischen Rachitis/Osteomalazie bleiben die Serum-1,25(OH)2D-Spiegel jedoch niedrig bis niedrig normal. Daher wurde vermutet, dass diesen hypophosphatämischen Erkrankungen nicht nur eine gestörte proximale tubuläre Phosphatrückresorption, sondern auch ein abnormaler Vitamin-D-Stoffwechsel zugrunde liegt. Wie aufgrund der Wirkungen von FGF23 leicht zu erwarten war, hat sich gezeigt, dass FGF23 eng mit diesen hypophosphatämischen Erkrankungen zusammenhängt. Zusätzlich zu diesen Erkrankungen wurde vor kurzem berichtet, dass die Infusion von verzuckertem Eisenoxid (Eisenpolymaltose) ebenfalls zu einem renalen Phosphatverlust führen kann, der durch einen erhöhten FGF23 vermittelt wird.
4.2. ADHR
ADHR ist eine seltene familiäre hypophosphatämische Rachitis/Osteomalazie, die nicht auf physiologische Dosen von nativem Vitamin D anspricht. FGF23 wurde im Jahr 2000 durch Positionsklonierung als verantwortliches Gen für ADHR identifiziert. In ADHR-Familien wurden drei heterozygote Missense-Mutationen in der Nähe der Prozessierungsstelle des FGF23-Proteins festgestellt. Diese Mutationen ersetzen 176Arg oder 179Arg im FGF23-Protein durch andere Aminosäuren, die das R-X-X-R-Motiv zerstören. Daher wurde vermutet, dass die Spaltung des FGF23-Proteins zwischen 179Arg und 180Ser durch diese Mutationen verhindert wird, was zu einem erhöhten FGF23-Spiegel in voller Länge führt. Die zirkulierenden FGF23-Spiegel bei 42 ADHR-Patienten unterschieden sich jedoch nicht signifikant von denen der Kontrollgruppe. Andererseits schwanken die FGF23-Spiegel bei ADHR-Patienten mit der Zeit und sind hoch, wenn sie eine Hypophosphatämie aufweisen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die FGF23-Spiegel bei ADHR-Patienten nicht immer hoch sind, was darauf hindeutet, dass die Resistenz gegen die Verarbeitung des FGF23-Proteins allein nicht die erhöhte Aktivität von FGF23 bei diesen Patienten erklärt. Wir haben bereits gezeigt, dass die FGF23-Spiegel bei Patienten mit Hypophosphatämie aufgrund anderer Ursachen als einem FGF23-Überschuss, wie z. B. dem Fanconi-Syndrom und Vitamin-D-Mangel, niedrig sind. Daher deuten hohe FGF23-Spiegel bei Hypophosphatämie bei Patienten mit ADHR eher darauf hin, dass die Regulationsmechanismen der FGF23-Produktion bei diesen Patienten irgendwie gestört sind. Weitere Studien sind erforderlich, um die Pathogenese der Hypophosphatämie bei ADHR-Patienten zu klären.
4.3. ARHR
ARHR ist ebenfalls eine seltene familiäre hypophosphatämische Rachitis/Osteomalazie, die wie ADHR eine Resistenz gegen natives Vitamin D aufweist. Fast alle Fälle werden in Familien mit konsanguiner Ehe beobachtet. Das Dentinmatrixprotein (DMP)1 wurde 2006 durch Positionsklonierung als verantwortliches Gen für ARHR identifiziert, und bei Patienten mit ARHR wurden mehrere homozygote Mutationen im DMP1-Gen festgestellt. DMP1 ist ein Matrixprotein, das in Osteozyten und Odontoblasten vorkommt und zusammen mit Matrixproteinen in kalzifiziertem Gewebe wie Dentin-Sialophosphoprotein (DSPP), Integrin-bindendem Sialoprotein (IBSP), extrazellulärem Matrix-Phosphoglykoprotein (MEPE) und Osteopontin zu einer Familie von kleinen Integrin-bindenden Liganden, N-gebundenen Glykoproteinen (SIBLING) gehört. Es wird berichtet, dass homozygote DMP1-Knock-out-Mäuse Merkmale einer hypophosphatämischen Rachitis aufweisen und dass die Serum-FGF23-Spiegel von DMP1-Knock-out-Mäusen und ARHR-Patienten hoch sind. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass FGF23 in Osteozyten von DMP1-Null-Mäusen reichlich exprimiert wird. Daher scheint eine übermäßige Produktion von FGF23 in Osteozyten die ARHR zu verursachen. Es bleibt jedoch unklar, wie Mutationen im DMP1-Gen eine erhöhte Produktion von FGF23 verursachen.
4.4. XLH
XLH gilt als die häufigste Ursache für Vitamin-D-resistente hypophosphatämische Rachitis/Osteomalazie. Die Häufigkeit von XLH wird mit etwa 1 zu 20 000 Geburten angegeben. Das für XLH verantwortliche Gen wurde 1995 identifiziert und als Phosphat-regulierendes Gen mit Homologien zu Endopeptidasen auf dem X-Chromosom (PHEX) bezeichnet. Die Expression von PHEX findet sich in Osteozyten, Osteoblasten und Odontoblasten. Obwohl das PHEX-Protein Homologie zu Endopeptidasen mit einer membranüberspannenden Region aufweist, ist nicht klar, ob PHEX physiologisch als Endopeptidase funktioniert. Die Hyp-Maus, die eine Deletion im 
-Abschnitt des Phex-Gens aufweist, ist als Modell für XLH bekannt. Mehrere Ergebnisse legen nahe, dass die Hypophosphatämie bei Hyp- und XLH-Patienten durch einen humoralen Faktor verursacht wird. So führte beispielsweise die Kreuztransplantation von Nieren bei Wildtyp- und Hyp-Mäusen nicht zu einer Veränderung ihres Phänotyps. Auch die Nierentransplantation von einem gesunden Spender auf einen Patienten mit XLH führte nicht zu einer Korrektur des renalen Phosphatverlusts. Es hat sich gezeigt, dass die Serum-FGF23-Spiegel bei den meisten XLH-Patienten oberhalb des Referenzbereichs liegen. Die Serum-FGF23-Spiegel in Hyp-Mäusen sind ebenfalls erhöht, und eine übermäßige Produktion von FGF23 wird insbesondere in den Knochen von Hyp-Mäusen festgestellt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Überexpression von FGF23 im Knochen für die hypophosphatämische Rachitis/Osteomalazie bei Patienten mit XLH und Hyp-Mäusen verantwortlich ist. Auch hier bleibt zu klären, wie das PHEX-Protein die Synthese von FGF23 im Knochen reguliert.
4.5. MAS/FD
FD ist eine Knochenläsion, bei der die Markhöhle durch fibröses, knöchernes und chondrales Gewebe ersetzt wird. FD tritt entweder als monostotische (70%-80%) oder als polyostotische (20%-30%) Form auf. MAS ist ein Syndrom, das aus polyostotischer fibröser Dysplasie, Hyperpigmentierung der Haut (Café-au-lait-Flecken) und endokriner Dysfunktion besteht und bei Frauen häufig in Form einer vorzeitigen Pubertät auftritt. MAS wird durch somatischen Mosaizismus von Zellen verursacht, die aktivierende Mutationen im Gen für das Guanin-Nukleotid-bindende Protein, Alpha-stimulierend 1 (GNAS1) aufweisen. Diese Mutationen werden auch in FD-Geweben ohne MAS beobachtet. Ungefähr 50 % der MAS/FD-Patienten weisen eine hypophosphatämische Rachitis/Osteomalazie auf. Es wurde berichtet, dass die FGF23-Produktion in den Knochen, auch in FD-Regionen, zu finden ist, und dass die zirkulierenden FGF23-Spiegel bei MAS/FD-Patienten, die hypophosphatämische Rachitis/Osteomalazie aufweisen, erhöht sind. Es ist jedoch nicht nachgewiesen, dass ein erhöhter zyklischer AMP-Spiegel tatsächlich die FGF23-Produktion erhöht, und der Mechanismus der FGF23-Überproduktion muss noch geklärt werden.
4.6. TIO
TIO ist ein paraneoplastisches Syndrom, das gewöhnlich mit langsam wachsenden mesenchymalen Tumoren einhergeht. Die meisten für TIO verantwortlichen Tumoren werden heute pathologisch als phosphaturische mesenchymale Tumoren, gemischte Bindegewebsvariante (PMTMCT) klassifiziert. FGF23 wurde als ursächlicher humoraler Faktor für TIO identifiziert, die im Kindesalter recht selten ist. Es wurde gezeigt, dass FGF23 in Tumoren, die TIO verursachen, reichlich exprimiert wird. Die FGF23-Spiegel im Blutkreislauf sind bei praktisch allen Patienten mit TIO erhöht. Die chirurgische Entfernung der verantwortlichen Tumoren führt zu einer Normalisierung der FGF23-Spiegel und heilt diese Krankheit.